咪唑-2-甲酸乙酯的制备

发布日期:2023/10/23 11:42:45

背景及概述

2-咪唑羧酸及其衍生物是一类重要的医药中间体，同时本身就具有显著的生物活性，并且由它合成的双膦酸类新药在临床上已用于治疗高钙血症和骨痛症等疾病,均取得了显著疗效。咪唑-2-甲酸乙酯为其代表性化合物，因而有关其合成方法的研究具有重要的学术意义和应用价值。

制备

以2-(三氯甲基)-1H-咪唑为起始物料制备咪唑-2-甲酸乙酯[1]。

图1 咪唑-2-甲酸乙酯的合成反应式.png

图1 咪唑-2-甲酸乙酯的合成反应式

实验操作：

方法一、

取0.136ｇ（2ｍｍｏｌ）2-(三氯甲基)-1H-咪唑和0.336ｇ（6ｍｍｏｌ）ＫＯＨ加入到盛有5ｍＬ水的10ｍＬ圆底烧瓶中，加入0.648ｇ（6ｍｍｏｌ）乙醇。经微波功率250Ｗ（溶液内部温度是105℃）辐射7ｍｉｎ。反应结束后，冷至室温，用稀盐酸中和。真空浓缩，得油状物。加压柱层析进行纯化（洗脱剂Ｖ（氯仿）∶Ｖ（甲醇）＝9∶1），得2-（1-咪唑基）乙酸甲酯0.24ｇ，产率85％。

方法二、

将2-(三氯甲基)-1H-咪唑8.28g（120mmol）、碳酸钾16.56g（120mmol）、碘化钾1.0g（6mmol）和丙酮80mL加入到干燥的圆底烧瓶中，于室温搅拌下缓慢加入乙醇14.75mL（120mmol），加热搅拌回流4h。用薄层色谱（CH2Cl2-CH3OH，V∶V＝95∶5）监测反应进程。反应完毕后经硅藻土层过滤，用丙酮洗涤滤渣（15mL×2），合并洗液与滤液，旋蒸至干，加入二氯甲烷30mL溶解，加入10％的Na2S2O3溶液30mL洗涤，水相再用二氯甲烷20mL萃取。合并有机相，用10％的Na2S2O3溶液（30mL）、饱和NaHCO3溶液（30mL×2）、饱和食盐水（30mL×2）洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤、蒸发至干，得深红棕色油状物17.08g，收率91.8％。向上述油状物中加入NaOH5.49g（137mmol）的水溶液20mL，室温搅拌5h。水解完毕后，用二氯甲烷30mL萃取，分出的水相用稀盐酸调至pH6，加入活性炭脱色，过滤，蒸发至干。用甲醇溶解、过滤，除去NaCl，向滤液中通入干燥的氯化氢气体，析出白色沉淀，过滤、无水甲醇洗涤、干燥。得白色固体17.85g。