咪唑-2-甲酸乙酯的合成与应用

介绍

咪唑-2-甲酸乙酯的化学式为C6H8N2O2，外观为灰白色粉末，含有咪唑结构和甲酸乙酯基团，能够发生水解反应。

图一 咪唑-2-甲酸乙酯

合成

在保持反应温度低于25°C的同时，滴加H2SO4（98%，30 mL，522 mmol，2.76 eq）和2-三氯甲基咪唑。将所得混合物在回流下搅拌7小时，然后在室温下搅拌过夜。真空浓缩混合物以除去乙醇。所得悬浮液用冰水（200 mL）稀释，用浓氢氧化铵中和，将pH值调节至5-6，同时保持温度低于5°C。通过过滤收集固体，用水（10mL x 3）冲洗，真空干燥，得到第一批粗产物（10g）。滤液用乙酸乙酯（200 mL x 2）萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na2S04干燥并过滤。滤液真空浓缩。将所得残余物与第一批粗产物合并，然后在异丙醚中重新结晶，得到咪唑-2-甲酸乙酯（18g，64.3%收率）[1]。

图二 咪唑-2-甲酸乙酯的合成

向10 mL密封的Schlenk管中加入添加CO2和1H-咪唑的混合底物（0.50 mmol）、t-BuOK（0.60 mmol），Cs2CO3（0.60毫摩尔）和DMF（3.0 mL）进行通风。在120°C、0.10 MPa二氧化碳大气压下搅拌混合物18小时。将混合物冷却至50°C后，向混合物中加入碘乙烷（3.0当量）。将反应混合物在50°C下在环境温度下搅拌2小时，用CH2Cl2（5×5 mL）萃取产物，用饱和NaCl水溶液（5×5mL）洗涤。有机相用Na2SO4干燥，然后蒸馏浓缩，柱色谱纯化得到咪唑-2-甲酸乙酯[2]。

图三 咪唑-2-甲酸乙酯的合成2

应用

在-10℃下，向咪唑-2-甲酸乙酯（3.0 g，21.40 mmol）的无水DMF（10 mL）溶液中滴加六甲基二硅氮烷锂（1.10 mL，1 M的THF溶液，1.1 mmol）。搅拌混合物10分钟后，在0℃下加入二苯基氧膦基）羟胺（6.49 g，27.83 mmol），然后在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应，直至形成澄清溶液，并在真空中浓缩至干。所得残余物用乙酸乙酯（5 x 100）萃取。合并有机萃取物并真空浓缩，得到棕色油状1-氨基-1H-咪唑-2-羧酸乙酯（3.1g，94%）[3]。

图四 咪唑-2-甲酸乙酯的应用

参考文献

[1]Current Patent Assignee: INFINITY PHARMACEUTICALS - WO2013/12915, 2013, A1.Location in patent: Paragraph 00945.

[2]Zhang, Cheng Y.; Chen, Yan J.; Wang, Ya Y.; Peng, Xin H.[Synthesis, 2022, vol. 55, # 10, p. 1570 - 1576].

[3]Current Patent Assignee: BIOCRYST PHARMACEUTICALS - WO2010/14930, 2010, A2.Location in patent: Page/Page column 44-45.