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治疗黑色素瘤新药--曲美替尼(Trametinib)

发布日期:2016/3/23 10:58:42

曲美替尼(Trametinib)是由美国葛兰素史克(GSK)研发的一种治疗黑色素瘤新药,属MEK抑制剂,2013年获美国FDA批准上市,商品名:MEKINIST,MEKINIST作为一种单药口服片剂,适用于携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤成人患者的治疗。

曲美替尼(Trametinib)结构式

图1为曲美替尼(Trametinib)结构式

2014年美国FDA批准MEK抑制剂曲美替尼和BRAF抑制剂达拉菲尼联合治疗BRAF V600E或V600K突变的不可手术或转移性黑色素瘤。

该批准是基于一项开放的I/II研究,结果显示:与达拉菲尼单药治疗相比,曲美替尼和达拉菲尼联合治疗能有效提高总体反应率(ORR)。在2013年5月,这两个药物分别作为单药被批准使用,而现在这是首个批准用于黑色素瘤的联合治疗。

据介绍,50%患者在接受单药BRAF或MEK抑制剂初始治疗月6-7个月后会产生耐药,因此,为解决这样的问题,需要对MAPK通路更为全面的抑制剂,曲美替尼和达拉菲尼是首个批准用于联合治疗黑色素瘤的药品,为治疗该病提供了合理的可能性。

在这项临床研究中,共纳入晚期黑色素瘤患者162例,接受联合曲美替尼和达拉菲尼治疗的病人,76%的病人肿瘤缩小或者消失平均时间为10.5个月。研究人员发现,相比之下,使用达拉菲尼单独治疗的病人,54%的病人肿瘤缩小或者消失平均时间为5.6个月。

该临床试验确定了联合曲美替尼和达拉菲尼治疗黑色素瘤是否能延长病人的生存期。

研究显示,接受曲美替尼和达拉菲尼联合治疗的病人常见不良反应包括:发烧,发冷,疲劳,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,手脚肿胀,咳嗽,头痛,关节痛,盗汗,食欲下降,便秘和肌肉痛。严重的不良反应包括出血,血栓,心力衰竭,皮肤和眼睛问题及肾损害。

FDA强调:应该告诫育龄妇女曲美替尼和达拉菲尼会导致婴儿出生缺陷,以及应该告知使用曲美替尼和达拉菲尼治疗可能导致不育。

【作用机制】
曲美替尼(Trametinib)是丝裂原活化的细胞外信号调节激酶1(MEK1)和MEK2激活和MEK1和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。MEK蛋白质是细胞外信号相关激酶(ERK)通路的上游调节器,它促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路的组成性激活,其中包括MEK1和MEK2。Trametinib在体外和体外抑制BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞生长。
曲美替尼(Trametinib)和达拉菲尼(dabrafenib)靶向RAS/RAF/MEK/ERK通路中两个不同的酪氨酸激酶。Trametinib和dabrafenib的联合使用与任一药物单独使用比较导致BRAF V600突变-阳性黑色素瘤细胞株在体外更大抑制作用和在BRAF V600突变阳性黑色素瘤异种移植物肿瘤生长延长的抑制作用。

【适应证和用途】
曲美替尼(MEKINIST)是一种激酶抑制剂适用作为单药和与dabrafenib联用为通过一种FDA-批准的检验检出有BRAF V600E和V600K突变的不可切除的或转移黑色素瘤患者的治疗。联合的使用是根据持久反应率的显示。尚未证实对MEKINIST与dabrafenib联用疾病相关的症状和总体生存的改善。
使用的限制:MEKINIST作为单药不适用为曾接受既往BRAF-抑制剂治疗患者的治疗。

【警告和注意事项】
(1)新原发恶性病,皮肤和非皮肤:当MEKINIST被使用与dabrafenib联用可能发生。治疗开始前和用治疗,和联合治疗终止后监视患者新恶性病。
(2)出血:接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生重大出血事件。监视出血体征和症状。
(3)静脉血栓栓塞:接受MEKINIST与dabrafenib联用患者可能发生深静脉血栓形成和肺栓塞。
(4)心肌病:治疗前,治疗后1个月,其后然后每2至3个月评估LVEF。
(5)眼毒性:对任何视力障碍进行眼科评价。 对视网膜静脉阻塞(RVO),永久终止MEKINIST
(6)间质性肺疾病(ILD):对新和进展性不能解释的肺症状不给MEKINIST。对治疗-相关ILD和肺炎永久终止MEKINIST。
(7)严重发热反应:当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时可能发生。
(8)严重皮肤毒性:监视皮肤毒性和继发感染。对不可耐受的2级,和3和4级皮疹尽管中断MEKINIST 3周内不改善终止用药。
(9)高血糖:在预先存在糖尿病和高血糖患者监视血清糖水平。
(10)胚胎胎儿毒性:可能致胎儿危害. 忠告有生殖潜能女性对胎儿风险。
不良反应
(1)最对MEKINIST作为单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹,腹泻,和淋巴水肿.
(2)为MEKINIST用dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热,畏寒,疲乏,皮疹,恶心,呕吐,腹泻,腹痛,外周性水肿,咳嗽,头痛,关节痛,夜汗,食欲减低,便秘,和肌痛。

【药物相互作用】
(1)当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8的强抑制剂。
(2)当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时避免同时给予CYP3A4和CYP2C8强诱导剂。
(3)当MEKINIST被使用与dabrafenib联用时同时使用药物是CYP3A4,CYP2C8,CYP2C9,CYP2C19,和CYP2B6敏感底物,导致这些药物丧失疗效。

【特殊人群中使用】
(1)哺乳母亲:终止药物和哺乳。
(2)有生殖潜能女性和男性:与女性患者商议妊娠计划和预防。可能损伤生育能力。