曲美替尼的副作用

曲美替尼是一种MEK1／2抑制剂，主要通过对MEK蛋白的作用，影响MAPK通路，抑制细胞增殖。MEK是RAS和RAF的下游信号转导蛋白，因此曲美替尼针对具有RAS或RAF突变的癌种也可能有效。就在FDA批准达拉非尼用于治疗黑色素瘤的同一天，FDA还批准了GSK的曲美替尼用于治疗携带BRAF V600E或V600K突变的手术不可切除性黑色素瘤或转移性黑色素瘤。曲美替尼不适用于既往接受BRAF抑制剂治疗的患者。

适应症

曲美替尼主要适用于：

1.达拉非尼联合曲美替尼适用于治疗BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者。

2.达拉非尼联合曲美替尼适用于BRAF V600突变阳性的Ⅲ期黑色素瘤患者完全切除后的辅助治疗。

作用机制

曲美替尼是一种促分裂原活化细胞外信号调节激酶1（MEK1）和MEK2激动和活性的可逆抑制剂，能够抑制BRAF V600突变阳性的黑色素瘤细胞在体内和体外的生长。MEK蛋白是胞外信号相关激酶（ERK）通路的上游调节器，可促进细胞增殖。BRAF V600E突变导致BRAF通路持续激活（包括MEK1和MEK2）。

不良反应（副作用）

单药常见不良反应(≥20%)包括皮疹，腹泻，和淋巴水肿。

与dabrafenib联用最常见不良反应(≥20%)包括发热，畏寒，疲乏，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘，和肌肉痛。

关于MEK

MEK该属科学家们较早发现并有着充分研究的靶点之一。MEK（有丝分裂原激活蛋白激酶）可分为MEK1和MEK2，是RAS-RAF-MEK-ERK通路中重要的信号分子，在细胞增殖、细胞凋亡、细胞分化、肿瘤发生等方面发挥重要作用。　　

目前已有多个作用于MEK的靶向药进入临床试验，例如口服MEK抑制剂CI-1040用于晚期结肠癌、非小细胞肺癌、乳腺癌或胰腺癌患者的多个 II 期临床试验研究均已有报道。AZD6244（也就是我们认识的司美替尼）能抑制携带Q56P和K57N突变的肿瘤细胞增殖。　　

由此可见，很多种癌的发展都与MEK有关，抑制MEK便成了控制很多种癌的手段之一。到目前为止，除了包含MEK靶点的多靶点的多吉美和索坦外，还有专门单一抑制MEK的，就是Trametinib（曲美替尼/Mekinist）和Selumetinib（AZD6244/司美替尼）；还有前面提到的CI-1040。

当然，要使用MEK抑制剂，前提就是必须检测到MEK基因的存在。