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丁苯羟酸的药理作用及制备

发布日期:2019/3/18 13:30:41

背景及概述[1]

丁苯羟酸(bufexamac)是一种非甾体抗炎药,结晶或结晶性粉末,微有臭味,易溶于二甲基甲酰胺,在甲醇或乙醇中微溶,不溶于水或乙醚。以丁苯羟酸合成的消炎药,广泛用于治疗类风湿关节炎、湿疹和其他多种皮肤炎症,与许多皮质激素制剂(如氟轻松乳膏、倍它米松乳膏等)作用相当。从1973 年起该药相继在英国、法国、德国、日本等国家上市。直到20 世纪80 年代中期,丁苯羟酸乳膏仍然是西欧惟一治疗皮肤炎症的非甾体抗炎药制剂,最近国外又将其用在牙膏和美容用品上。此外它还具有降低体温,延长睡眠,促进头发生长等功能。

药理作用[2]

为非甾体消炎镇痛药,其消炎、镇痛疗效与保泰松相类似,无糖皮质激素不良反应。其可用于类风湿性关节炎及髋关节炎等。皮肤科外用治疗湿 疹、过敏性皮炎、神经性皮炎、日光性皮炎、瘙痒症、银屑病等。

制备[1,3]

方法1:以对羟基苯乙酸为原料,经溴代反应、酯化反应以及置换反应等3 步合成工艺,再经甲醇重结晶得到丁苯羟酸精品,总收率为56 %(以对羟基苯乙酸计)。

(1)溴代反应制得对丁氧基苯乙酸

在200L 反应釜中加入溶剂和一定量的催化剂,加热至沸腾,搅拌下滴加28kg 的溴代正丁烷,5h内加完。滴毕,回流搅拌12h,然后脱溶,稍降温后

再加入100L 软水,用事先配好的20 %(w/w )的稀硫酸调到pH =2~3。降温到20~25 ℃,用离心机甩料,并水洗到pH =7。真空干燥,得到对丁氧基苯乙酸36.5kg,收率90 %。

(2)酯化反应制得对羟基苯乙酸甲酯

在200L 反应釜中加入150L 甲醇,搅拌下加入对丁氧基苯乙酸40kg 和一定量的浓硫酸,加热回流6h 后脱溶,脱溶完毕后水洗一次,再用碳酸钠饱和溶液碱洗一次,静置分层后,用无水氯化钙干燥,得到对羟基苯乙酸甲酯52.8kg,收率86 %(以对丁氧基苯乙酸计)。

(3)置换反应制取丁苯羟酸

在200L 反应釜中加入150L 甲醇,搅拌下加入一定量的催化剂,全部溶解后,加入10kg 的盐酸羟胺,充分搅拌后,一次加入对丁氧基苯乙酸20kg,回流2h,脱溶完毕后,离心机甩料,水洗至中性,得粗品丁苯羟酸17kg。用甲醇重结晶,活性炭脱色,得到丁苯羟酸精品14kg,收率74 %(以对丁氧基苯乙酸甲酯计)。

该工艺以对羟基苯乙酸计,总收率为56 %左右,产品符合中华人民共和国卫生部标准(试行)WS-249(X-214)-96。

方法2:丁苯羟酸的合成方法包括以下步骤:

1)对羟基苯乙酸正丁酯的制备

在1500L的反应釜中,加入甲苯900L,对羟基苯乙酸152KG,正丁醇106KG,硫酸氢钠5KG,其中对羟基苯乙酸与正丁醇摩尔比为1∶1.5。加热回流反应,回流液需要通过分水器,40分钟后,TLC检测判定反应达终点后停止反应,通冷却水将反应物降至室温,过滤,滤除催化剂,滤液浓缩,甲苯回收后可直接套用。得油状物即对羟基苯乙酸正丁酯207.5KG。

2)丁苯羟酸的制备

取所得对羟基苯乙酸正丁酯加入到1000升搪玻璃反应釜中,加入无水乙醇600kg,150kg1-溴代正丁烷及163kg碳酸钾与上一批的酯化产物混合,升温至回流,回流温度控制在75~80℃,保温8小时。点板监测原料点基本反应完全。蒸馏回收乙醇。冷却,向反应罐内加入600升水,搅拌10分钟,静置2小时,分出水,水层每次用300L乙酸乙酯提取3次,合并有机层。

有机层用45kg5%氢氧化钠钠溶液洗涤一次后。水洗至终点水相pH=7。减压蒸馏,回收乙酸乙酯,残余物为对正丁氧基苯乙酸正丁酯。在另一1000升搪玻璃反应釜中,加入79.6kg盐酸羟胺和900L无水甲醇溶液,开冷冻降温至10℃以下,搅拌下加入112.8kg氢氧化钾。再加入对正丁氧基苯乙酸正丁酯,加热至回流,回流温度64~72℃,保温2小时,冷却,用硫酸中和至pH=2~3,搅拌30分钟,降温至5℃冷冻1小时。抽滤,水洗涤滤饼至最后滤液呈中性。抽滤至干,在55~60℃下烘10小时以上,得类白色粉末即丁苯羟酸粗品206kg。将丁苯羟酸粗品、1500L甲醇、1.5kgEDTA和6kg活性炭加入反应釜中,加热至回流,回流温度在64~72℃,保温1小时,趁热抽滤。冷却水降温至50℃左右,停搅拌,开冷冻降温至5℃下2小时,离心,水洗,甩干。在55~60℃干燥,得丁苯羟酸160kg。

主要参考资料

[1] 丁苯羟酸新的合成方法及应用

[2] 最新皮肤科药物手册

[3] CN201410135578.8 丁苯羟酸的合成方法