3-甲基-5-异噁唑羧酸甲酯的应用

背景及概述^[1][2]

3-甲基-5-异噁唑羧酸甲酯为羧酸酯类化合物，可用做有机合成原料。

制备^[1]

在室温下向1.0g（8mmol）3-甲基-5-异噁唑甲酸的DCM（20mL）溶液中加入2mL（23mmol）草酰氯。将反应在室温下搅拌2小时，并在减压下除去溶剂。 将残余物溶于DCM中，加入甲醇（0.62mL，15mmol）。将反应在室温下搅拌0.5小时。 减压除去溶剂，得到1.1g棕色固体状的3-甲基-5-异噁唑羧酸甲酯，产率：90％。¹H NMR（500MHz，氯仿-d）δppm2.39（3H，s），3.97（3H，s），6.79（1H，s）；m/z [M + H]：142。

应用^[2]

US20110071196A1报道了3-甲基-5-异噁唑羧酸甲酯可用于合成CB2受体调价剂如下所示，即专利报道的实施例9:

合成路线如下，3-甲基-5-异噁唑羧酸甲酯用于合成Amine V:

在20分钟内向166g（0.63mol）化合物27的THF /水（4 / 1,1.66L）溶液中分批加入50.5g（1.26mol）NaOH颗粒。将反应在室温下搅拌2.5天。减压除去有机溶剂，将含水残余物用水（2L）稀释，并用DCM（2L）洗涤。用浓HCl将水层酸化至pH 1-2，然后用DCM（3×2L）萃取。 酸性水溶液进一步用NaCl饱和并再次用DCM（6×2L）萃取。 减压浓缩合并的有机萃取物，得到123g酸IX，为白色固体。 收率：83％。 收率83％。¹H-NMR（250MHz，氯仿-d）δppm1.71（6H，s），1.94-2.12（4H，m），3.47（2H，td，J = 11.41,2.98Hz），3.73-3.86（ 1 H，m），4.07-4.15（2H，m），6.82（1H，br.s。）; ES-MS：m / z 235 [M-H]。

化合物38的合成:向1.00g（7mmol）化合物37的乙醇（10mL）溶液中加入1.27mL（14mmol）水合肼（35％水溶液）。将反应在室温下搅拌2小时。过滤分离所得沉淀物，用乙醇（1mL）冲洗，得到0.73g化合物38，为灰色固体。收率：73％。收率76％。 ¹H NMR（500MHz，氯仿-d）δppm2.37（3H，s），4.10（2H，br.s。），6.78（1H，s），8.00（1H，br.s。）; m / z [M + H]：142。

胺1的合成:向0.73g（5mmol）化合物38的水（30mL）溶液中加入1.41g（5mmol）S-甲基假硫脲和0.20g（5mmol）氢氧化钠颗粒。将反应在50℃下搅拌。 3小时过滤反应混合物并用水（5mL）洗涤。将固体在减压下在40℃下干燥。将固体在220℃下熔化。得到0.48g胺1，为灰色固体。收率57％。收率72％。 1H NMR（500MHz，MeOD）δppm2.34（3H，s），6.65（1H，s）; m / z [M + H]：166。

实施例9的合成:通过在50℃下用亚硫酰氯（3mL）处理，实现0.54g（2.28mmol）酸IX作为相应的酰氯的活化。 3小时将反应冷却至室温，减压除去过量的亚硫酰氯。将粗酰氯溶解在无水THF（5mL）中，加入N，N-二异丙基乙胺（0.53mL，3.03mmol），然后加入0.25g（1.52mmol）胺V.加完后，将反应加热至70℃。持续17个小时将反应冷却至室温，减压除去溶剂。将残余物溶于DCM（10mL）中并用饱和NaHCO₃水溶液（10mL）洗涤。用DCM（2×10mL）反萃取水层。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，过滤，并将滤液减压浓缩。将残余物用DCM /乙醚（1 / 1,2mL）洗涤，得到0.22g实施例9产率：38％。

主要参考资料

[1] U.S. Pat. Appl. Publ., 20110071196, 24 Mar 2011

[2] US20110071196A1