阿法骨化醇的制备
发布日期:2020/1/2 8:16:04
背景及概述[1][2]
阿法骨化醇化学名为9，10-开环胆甾-5Z，7E，10(19)-三烯-1α，3β-二醇，最早由美国骨保健国际公司研制。阿法骨化醇多用于因维生素D代谢障碍而引起的钙代谢紊乱，临床用于治疗骨质疏松、慢性肾功能不全、甲状腺功能减退症、抗维生素D佝偻病、骨软化症等。目前国内市场上主要有阿法骨化醇的片剂和胶丸，阿法骨化醇是目前研制出的较理想的活性维生素D的衍生物制剂，与维生素D 结合蛋白的亲和力强，在肝脏经肝微粒体羟基化酶作用后形成具有活性的1α，25-(OH)2D3 ，分布于肠道及骨等靶组织内与受体结合而表现出促进肠道吸收钙、促进骨形成、抑制甲状旁腺激素(PTH)过剩分泌等代谢调节作用。
药动学[3]
本品经小肠吸收，在肝脏中迅速代谢成机体内的天然活性物质1α-25-(OH)2D3。正常人每日口服4μg，给药后8～24h血中浓度达峰值，半衰期为2～4d。
应用[3]
本品主要用于慢性肾功能不全、甲状旁腺功能减退、抗维生素D佝偻病及骨软化病时维生素D代谢异常产生的各种症状(如低钙血症、手足搐搦、骨痛、骨变、骨质疏松症)。
药物相互作用[4]
(1)与钙剂合用可能会引起血钙升高，应监测血钙。
(2)噻嗪类利尿剂可促进肾脏对钙的吸收，合用时有发生高钙血症的危险。
(3)应用洋地黄类药物的患者若出现高钙血症易诱发心律失常，若与本药合用应严密监测血钙。
(4)巴比妥类、抗惊厥药可加速维生素D代谢物在肝内代谢，降低药效，故应适当加大本药剂量。
(5)消胆胺或含铝抗酸药等胃肠吸收抑制剂可减少本药吸收，两者不宜同服，应间隔2h ，先后服药。
(6)与大剂量磷剂合用，可诱发高磷血症。
制备[2]
一种产率良好，产物纯度较高的制备阿法骨化醇的新方法。
1）维生素D3对甲苯磺酸酯（2a）的合成
将维生素D3 10g和对甲苯磺酸酰氯14g一起加入反应瓶中，以100mL吡啶溶解完全，混匀后置于冰箱（2～4℃）中放置48h；加入20g冰块和100mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15min以分解过量的对甲苯磺酰氯；以1500mL乙酸乙酯萃取；有机层分别以3%稀盐酸（500mL×2），饱和碳酸氢钠溶液（500mL×1）和饱和氯化钠溶液（500 mL×1）洗涤，然后以无水硫酸镁脱水，过滤；滤液减压浓缩至干，得浅黄色固体即粗品VD3对甲苯磺酸酯13.5g，收率97.0%，此粗品可直接用于下步反应。
2）3，5‑环合维生素D3（3a）的合成
在3000 mL的三口瓶中加入13.0g化合物2a、碳酸氢钠35g及甲醇2500mL，55℃搅拌8h；减压回收甲醇，用1500mL乙酸乙酯萃取；酯层水洗至中性，以无水硫酸镁脱水，过滤，滤液减压浓缩至干，得浅黄色油状物即3，5－环合维生素D3 9.4g，收率97.5％，此粗品可直接用于下步反应。
3）1a‑OH‑3，5‑环合维生素D3（4a）的合成
在3000mL的三口瓶中加入9.3g化合物3a，二氧化硒0.26g及二氯甲烷2500mL，室温搅拌30min。向其中滴加10%的过氧化叔丁醇的二氯甲烷溶液50mL，滴加速度为0.5ml/min；滴加完毕后，再搅拌20分钟；反应液依次以10%氢氧化钠溶液（200mL），水（400mL×2）洗涤，有机层以无水硫酸镁脱水，过滤，滤液减压浓缩至干得黄色油状物9.5g；柱层析［柱层层析硅胶，乙酸乙酯－石油醚（60‑90℃）（1：10）为洗脱剂］分离提纯，减压浓缩后得浅黄色油状物即1a‑OH‑3，5‑环合VD3纯品5.8g，收率60.0%。
4）1a‑OH维生素D3（阿法骨化醇）的合成
在250mL的三口瓶中加入5.8g化合物4a及冰醋酸120mL，55℃搅拌15min，减压浓缩至干，以100mL无水乙醇溶解，向其中加入2.0 g马来酸酐，40℃搅拌8h，再向其中加入10%的氢氧化钠甲醇溶液50mL，搅拌3小时；反应液以1500mL乙酸乙酯萃取，有机层水洗至中性后以无水硫酸镁脱水，过滤，减压浓缩至干得浅黄色固体4.64g，即为阿法骨化醇粗品。
主要参考资料
[1] CN201310093366.3 一种阿法骨化醇缓释胶囊及其制备方法
[2] CN201310014976.X 一种阿法骨化醇的制备方法
[3] 药物实用手册
[4] 阿法骨化醇的药理与临床评价
