异丙基氯化镁-氯化锂的应用与制备

异丙基氯化镁-氯化锂一种过渡型格氏试剂，能广泛应用于通过常规(RX+MgR MgX)方法无法获得的格氏试剂的制备上。具有较为广阔的市场应用空间：医药中间体、食品、农业农药、生活日化等。^[1]

背景

LiCl在卤素-镁交换反应中的应用

格氏试剂是由法国化学家格林尼亚于1900年所发现，因此又被称为“格林尼亚试剂”。由于格氏试剂具有合成原料经济易得、参与反应活性高等特点，格式试剂成为有机合成中常用的有机金属试剂，在药物或者药物中间体的合成中得到广泛应用。由于格氏试剂的高活性，传统的合成格氏试剂的方法在制备含多官能团的格氏试剂时往往会遇到各种局限。格氏试剂的反应性能在很大程度上依赖于反应温度：只有活泼的亲电试剂，如醛和大多数酮可以和格氏试剂在0℃以下发生反应。如果能在较低温度实现格氏试剂的合成，那么解决格氏试剂和各类官能团的兼容问题就成为了可能。德国慕尼黑工业大学的Knochel等小组以LiCl作为促进剂，开创性地实现了含多官能团格氏试剂及其它有机金属试剂的合成(Scheme2)。根据各类反应条件和底物官能团兼容性的要求，通过选用合适的格氏试剂制备方法，合成了一系列含多官能团的格氏试剂，极大拓展了格氏反应的应用范围由于Knochel小组在格氏试剂合成与应用方面的杰出贡献，通常将含LiCl的格氏试剂称之为Konchel型格氏试剂(Knochel-Type Grignard Reagent)或 TurboGrignard Re-agent。^[2-3]

早在1931年，Prévost就运用溴-镁交换反应，通过乙基溴化镁和肉桂基溴反应，以14%的产率合成了肉桂基溴化镁(Eq. 1).之后虽有类似的零星报道，但一直都没有得到系统研究。1998年，Knochel小组首次报道了低温反应条件下，异丙基氯化镁(i-PrMgCl)、异丙基溴化镁(i-PrMgBr)、二异丙基镁(i-Pr2Mg)和苯基氯化镁(PhMgCl)是适用于卤素-镁交换反应的几种有机镁试剂。运用溴-镁、碘-镁交换反应，一系列含多官能团的芳香类、芳香杂环类、烯基、烷基等格氏试剂得以高效合成(Scheme 3)，丰富了格氏试剂的种类和运用。

2004年，Knochel小组在Li(acac)可以加快I/Zn交换反应的研究基础上，系统地研究了各类锂盐对Br/Mg交换反应速率的影响。研究结果表明：LiCl可以最为有效地加快Br/Mg 交换反应速度。如Scheme 4所示，运用高活性的异丙基氯化镁(i-PrMgCl)和富电子的对甲氧基溴苯进行BrMg交换反应时，反应速度很慢。当加入当量的LiCl作为添加剂时，在相同的反应温度和时间下，反应转化率可以从18%上升到84%。

LiCI的作用机理

在过去的时间里，围绕LiCl在含多官能团格氏试剂的合成与应用的工作层出不穷，但有关LiCl在格氏反应中的作用机制，则报道很少。在卤素-镁交换反应中，由于LiCl的存在被认为可以破坏格氏交换试剂(i-PrMgCI)的聚集，从而加快格氏交换反应(Scheme25)在镁和卤代烃的直接氧化插入反应中，LiCl的存在可以增加生成格氏试剂的溶解度，从而保持镁金属表面的光洁度，确保氧化插入反应的持续进行。^[3]

应用

Knochel-Hauser碱的制备

2006年，Knochel小组改进了Hauser碱(R2NMgBr)，他们将i-PrMgCl•LiCl和二异丙胺或2,2',6,6'-四甲基哌啶反应制备了新型的胺基镁锂混合物，统称为Knochel-Hauser碱。和Hauser碱相比，由于LiCl的存在，胺基镁的溶解性大大提高，从而有效地提高了胺基镁的动力学碱性；此外，胺基镁的热温度性也有所提高，而且参与反应时只要和底物的当量相同即可(Scheme 11)。^[3]

四环生物碱(-)- acutumine 的全合成

2009年，Castle小组报道了四环生物碱(-)- acutumine的全合成。其中自由基的共轭加成-烯醇离子的羟基化串联反应是苯并环戊烷结构构建的关键策略。在合成串联反应前体时，Castle小组利用i-PrMgCl•LiCl为交换试剂，通过I/Mg交换反应制得了烯基格氏试剂，进而和Weinreb 酰胺反应以优秀的产率合成了目标α,β-不饱和酮(Scheme 39)。^[3]

瑞德西韦的合成

吉利德（Gilead）的抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir，Veklury）在经过仅一天的审查后，于5月1日被FDA批准用于应急治疗2019新冠疾病（COVID-19）。

吉利德的瑞德西韦第二代合成中步用碘代的氨基吡咯并三嗪2被两个三甲基硅烷基保护后，采用Knochel于2004年发明的“turbo格氏试剂”（异丙基氯化镁-氯化锂络合物）完成卤素-金属交换。将所得有机金属中间体溶液冷却后，加入到内酯3的冷溶液中，随后在用弱酸性水溶液淬灭反应时脱除双三甲基硅保护后得到3。^[4]

制备工艺^[1]

先按制备格利雅试剂的常规方法，将Mg、特殊溶剂加到反应瓶中，滴加2-氯内烷，当反应液达到1.6M时停止滴加。继续搅拌30分钟，反应液浓度会到1.8M，取100ml上述反应液，往里加0.76g无水LiCI，在室温下搅拌两小时，LiCl固体消失，即得成品。

固定床反应制备

在反应器内装入一定数量的镁屑，配制好的2-氯丙烷和溶剂A和四氢呋喃混合液作为流动相，流体平行流过床层均匀连续通过镁屑，与镁屑发生放热反应，以液相流动代替搅拌。通过计算流出产品消耗的镁屑及时间向反应器中补充镁屑。反应热量通过循环冷却水带出，以保持系统温度在50±5℃。2-氯丙烷通过装有镁屑的固定床反应器的时间为60分钟，反应液通过装有LiCl的固定床反应器停留时间为2小时，Li含量与Mg含量比为0.95:1，得到合格的异丙基氯化镁-氯化锂。

参考文献

[1]曹放鸣. 固定床连续生产高浓度异丙基氯化镁-氯化锂技术. 湖南省, 新化县诺威化工有限责任公司, 2010-04-01.

[2]王健,李晓朋,张京娜. 等. 原子吸收分光光度法对Turbo格氏试剂中的锂质量浓度进行测定[J]. 辽宁化工, 2022, 51(1): 139-141145.

[3]刘雨燕,方烨汶,张莉. 等. LiCl促进的多官能团格氏试剂的制备及应用研究进展[J]. 有机化学, 2014, 0(8): 1523-1541.

[4] Warren, T. K., Jordan, R., Lo, M. K., Ray, A. S., Mackman, R. L., Soloveva, V., & Bavari, S. Therapeutic efficacy of the small molecule GS-5734 against Ebola virus in rhesus monkeys. Nature, 2016, 531(7594), 381-385.