3-氧代环丁烷基羧酸的合成工艺

简介

3-氧代环丁烷基羧酸是重要的工业原料，广泛应用于医药、农药、染料等行业。其来源较广、售价较便宜，开发其下游产品，能在减少污染的同时充分利用资源，具有良好的经济效益和社会效益。

合成

图1 3-氧代环丁烷基羧酸的合成路线[1-2]。

方法一：将3，3-二甲氧基环丁烷-1，1-二羧酸二异丙酯（2.2 g，7.63 mmol）在HCl（6 N，6 mL）中的溶液在155-160°C下加热。用乙醚（150mL）稀释反应混合物，并在周末剧烈搅拌。醚层用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到棕色固体的3-氧代环丁烷基羧酸（1.0g，产率118%）。1H NMR（500 MHz，CDCl3）δppm 10.80（1H，br.s），3.43-3.51（2H，m），3.26-3.40（3H，m；13C NMR（126 MHz，CDCl3）δppm 203.14、180.17、51.64（2℃，s）、27.32（1℃，s）。合成连续如图1所示。

方法二：将3，3-二甲氧基-环丁烷-1，1-二羧酸二乙酯（4.72g，18.15mmol）与20%盐酸（50ml）回流搅拌50小时。冷却后，用乙醚连续萃取溶液20小时。减压除去乙醚，用己烷处理残留物并冷却。过滤并用己烷洗涤，得到棕色固体的3-氧代环丁烷基羧酸（1.4g，70%）。合成连续如图1所示。

图2 3-氧代环丁烷基羧酸的合成路线。

在1.5小时内，向粗3-甲基环丁烷羧酸（280克，2.25摩尔）、水（5.5升）、THF（2.5升）和二水桂酸钾（2.11克；5.7摩尔）的溶液中分批加入高碘酸钠（1.1千克，5.14摩尔）。内部温度保持在28°C以下。为了完成转化，添加额外的二水桂酸钾（0.5g；1.35mmol）和高碘酸钠（0.45kg；2.1mol）。搅拌2小时后，通过过滤除去固体，随后用THF（1L）洗涤。所得滤液用CH2Cl2（7 x 1.5 L和5 x 2 L）和EtOAc（9 x 2）萃取。由于存在相对大量的副产物，个1.5L CH2Cl2提取物被搁置。将其他有机相合并并在减压下浓缩。将固体材料（约140g）重新溶解在CH2Cl2中，并用木炭（7g）处理。通过Celite®过滤除去木炭，并在减压下浓缩所得滤液，产生结晶物质。将该物质重新溶解在甲苯（150 mL）中，并向溶液中加入己烷（10 mL）。这产生52克淡黄色/棕色晶体，静置后变暗。浓缩母液并从甲苯（150mL）中重结晶固体物质（70g），得到48g黄色/棕色物质。将搁置的个CH2Cl2提取物浓缩，得到70g残留物。向残余物中加入CH2Cl2（30 mL），将剩余溶液储存在-15°C下，开始结晶。从该浆料中回收55g深灰色/黑色针状晶体。合并所有结晶材料，加热后将其溶解在EtOAc（750mL）中，加入木炭（7.5g），并将混合物在环境温度下搅拌1小时。通过Celite®过滤除去木炭。在减压下除去约500mL EtOAc。此时，产品开始结晶，并观察到严重起泡。加入己烷（500mL），将混合物在旋转蒸发器上旋转1小时。过滤结晶物质得到纯产物3-氧代环丁烷基羧酸。合成连续如图2所示。

参考文献

[1] Lu, Zhijian; et al. Cyclic amine-substituted oxazolidinones as CETP inhibitor and their preparation. World Intellectual Property Organization, WO2012058187 A1 2012-05-03.

[2] Berthel, Steven Joseph; et al. Preparation of pyrazole derivatives as glucokinase activators. United States, US20080021032 A1 2008-01-24.