3-氧代环丁烷羧酸的制备方法

3-氧代环丁烷羧酸是一个非常重要的医药中间体，它被广泛应用于几十种原料药的合成，比如ACK1抗体，MDM2拮抗剂，JAK抑制剂，CETP抑制剂，激酶抑制剂，PDE10抑制剂，凝血酶抑制剂以及在自身免疫慢性炎症和抗肿瘤药物中都被用到。目前该医药中间体的年需求量在大约200~300Kg。而该医药中间体的合成方法较少，而且收率很低，但市场上对该中间体的需求日益增大，所以开发新的能大批量放大的新工艺，有着非常重大的意义。

发明内容

本发明的目的是针对现有技术中存在的问题，提供一种合成3-氧代环丁烷羧酸的新方法。

本发明的合成3-氧代环丁烷羧酸的方法，包括以下工艺步骤：

（1）1,3-二溴乙缩丙酮的合成

以乙醇为溶剂，将丙酮与溴素以1:1.5~1:2.5摩尔比，于室温反应10~16h，蒸去乙醇、多余的丙酮以及产生的溴化氢，得到1, 3-二溴乙缩丙酮；

（2）3,3-二氰基乙缩环丁酮的合成

以N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵为相转移催化剂，以碳酸钾为碱性条件，使丙二腈与1,3-二溴乙缩丙酮以1:1.0~1:1.5的摩尔比，于60~90℃搅拌反应16~24h；反应结束后，冷却至室温，减压蒸去溶剂，用水洗涤，甲苯萃取，搅拌分层，甲苯层经水洗，干燥，过滤，减压蒸去甲苯，再精馏，得到3, 3-二氰基乙缩环丁酮；

碘化钠的用量为丙二腈摩尔量的1~5% ；四丁基溴化铵的用量为丙二腈摩尔量的1~5%；碳酸钾的摩尔量为丙二腈的2~3倍。

（3） 3-氧代环丁烷羧酸的合成

将3,3-二氰基乙缩环丁酮分散于1~6M的盐酸溶液中，于70~100℃回流16~24h；反应完成后直接蒸干，依次用甲苯，水洗涤，干燥，过滤，蒸干，得到粗品3-氧代环丁烷羧酸，用甲基叔丁基醚重结晶，得纯品3-氧代环丁烷羧酸。

上述盐酸与3, 3-二氰基乙缩环丁酮的摩尔比为5:1~10:1。

本发明的合成路线如下：

本发明相对于现有技术具有以下有益效果：

1、本发明以丙酮，溴素，丙二腈为原料，以乙醇，DMF，水为溶剂，以碘化钠为活化剂，四丁基溴化铵（TBAB）为 相转移催化剂，通过三步反应，得到目标产品3-氧代环丁烷羧酸，其工艺路线简单，生产周期短，合成成本低；同时避免了以往四氧化锇，丙二烯等剧毒品的使用，使得工艺更加温和、可靠安全；

2、乙醇，DMF和甲苯等溶剂多次回收，降低了有毒试剂的排放和处理成本，符合国家绿色环保号召；

3、本发明产品的收率高（为52~68%），产品纯度高（为99~99.2%），具有很好的工业化生产的前景。