3-氧代环丁烷基羧酸的几种合成方法

3‑氧代环丁烷基羧酸是合成很多重要有机中间体的原料，在化学、化工、医药领域有非常广泛的应用。3‑氧代环丁烷基羧酸自身也是一个非常重要的医药中间体，被广泛应用于靶向多种自身免疫性疾病、多种抗病毒药物、抗肿瘤药物以及凝血酶抑制剂等靶点的原料药的合成，如ACKl抗体，MDM2拮抗剂，JAK抑制剂，CETP抑制剂，PDE10抑制剂等。同时，3‑氧代‑1‑环丁烷基羧酸衍生得到的一系列化合物也具有比较广泛的应用，例如用来治疗急性髓系白血病的抗癌药物Ivosidenib的关键中间体3,3‑二氟环丁胺盐酸盐，需要使用3‑氧代环丁烷基羧酸作为起始原料生产制得。

合成进展

CN106866405A公开了一种3‑氧代环丁烷基羧酸的制备方法，该方法以3,3‑二甲氧基环丁烷‑1,1‑二羧酸二异丙酯为合成原料，在一定浓度的强碱溶液中室温反应4小时，然后加入一定体积的浓盐酸，继续回流反应24～48小时。该方法的产物收率仅能达到80％，收率不甚理想，且反应时间较长，在工业化生产时会大幅增加生产周期。

CN113527081A公开了一种3‑氧代环丁烷基羧酸的制备方法，该方法以将3,3‑二甲氧基环丁烷‑1,1‑二羧酸二异丙酯与相转移催化剂甲基三辛基氯化铵混合在盐酸中，70～80℃加热回流12小时，随后重结晶得到3‑氧代环丁烷基羧酸，产率86％。与CN106866405A中 公开的方法相比小幅缩短了反应时间，但产率并未获得较大提高。

WO2007062308A2公开了一种3‑氧代环丁烷基羧酸的制备方法，将3,3‑二甲氧基环丁烷‑1,1‑二羧酸二异丙酯与盐酸混合，在155‑160℃条件下微波照射1小时。经过萃取、过滤、浓缩后得到3‑氧代环丁烷基羧酸，产率可达100％。但该反应为克级反应，规模较小，大规模生产对设备有较高要求。

参考文献

[1] 南京药石科技股份有限公司. 一种3-氧代环丁烷基羧酸的制备方法:CN202211306800.7[P]. 2024-05-03.