5-氟脲嘧啶的作用机制

5-氟脲嘧啶,英文名为5-Fluorouracil，是一种嘧啶类的氟化物，属于抗代谢抗肿瘤药，能抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧嘧啶核苷酸转换成胸腺嘧啶核苷核，干扰DNA合成。对RNA的合成也有一定的抑制作用。临床用于结肠癌、直肠癌、胃癌、乳腺癌、卵巢癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎、头颈部鳞癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌等。5-氟脲嘧啶广泛用于胃癌结直肠癌、乳腺癌、头颈癌的化疗。化疗缺乏肿瘤选择性，主要不良反应是骨髓、消化系统以及皮肤不良反应；半衰期短（T1/2 = 10分钟） ，需要持续静脉输注。使用时需同增效剂四氢叶酸同时使用，不可口服，增加住院费用，影响生活质量。[1]

图1 5-氟脲嘧啶性状图

作用机制

1957年由Duschinsky等合成，同年由Curreri及Ausfield首先试用于临床，C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解。氟化物的体积与原化合物几乎相等，分子水平代替正常代谢物。5-氟脲嘧啶在体内先转变为氟尿嘧啶核苷及氟尿嘧啶脱氧核苷，它们进一步转变为相应的一 、二、三磷酸核苷和脱氧核苷。5-FUdRP可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶（Thmidylate synthetase，TS）活力，产生“无胸腺嘧啶死亡（thamihe-less death）”，使细胞增殖停止于S期（DNA合成期）而死亡。在体内还可代谢为三磷酸氟尿嘧啶，并以伪代谢物的身份参与RNA的合成，从而干扰RNA的正常生理功能。RNA中以rRNA含量最多，5-氟脲嘧啶参与RNA合成后，即可抑制内切酶催化反应，使rRNA前体物不能转变为正常及成熟的18S产物，mRNA的功能（包括转录及翻译功能）亦均受到干扰 。在肝及其他组织中可为二氢尿嘧啶脱氢酶（dihedrouridine dehydrogenase）首先代谢为5-氟二氢尿嘧啶（5-fluoro-dihydrouracil），而后进一步代谢为α-氟-β-丙氨酸（α-fuoro-β-alanine）、尿素及CO2（60％～80％）。5-氟脲嘧啶进入人体内后主要经肝脏代谢分解，其主要代谢产物为尿素。

剂量与用法

5-氟脲嘧啶作静脉推注与滴注所用剂量相差甚大，必须注意。推注剂量一般为每日mg～12mg/kg，连用3～5日，然后改用每次mg～10mg/kg，隔1～2日1次，疗程量5g～7g。亦有主张每周1次静注10mg～15mg/kg作为维持量。静滴，如每日用到15mg～30mg/kg时，每次滴注时间不得短于6～8小时，此量不能用于推注，以10日为1疗程。胸腹腔内注射0.75g～1g/次，5～7日1次。瘤内注射，如用于宫颈癌等，0.25g～0.5g/次，可以注射器直接应用，不必稀释。口服，0.15g～0.3g/日，分次服，疗程量10g～15g。此外，还可用5%～10%软膏或20%霜剂外敷。　

用药说明

5-氟脲嘧啶临床用于乳腺癌、消化道癌肿、卵巢癌及原发性支气管肺腺癌的辅助化疗和姑息治疗。5-氟脲嘧啶的主要毒性作用是侵犯胃肠道和血细胞生成系统。对肝功能有损害的病人(例如广泛肝转移)，5-氟脲嘧啶应减量使用，对营养状况差的病人用药应谨慎。5-氟脲嘧啶与甲酰四氢叶酸或顺铂合用，其抗肿瘤疗效明显提高。本品与甲氨蝶呤亦存在相互作用，氟尿嘧啶用药在先，甲氨蝶呤用药在后则产生抵抗；反之，先用甲氨蝶呤，4小时～6小时后再用氟尿嘧啶则产生抗肿瘤协同作用。[2]

副作用

1) 胃肠道反应有食欲不振、恶心、呕吐、口腔炎、胃炎、腹痛及腹泻。严重者有血性腹泻或便血，应立即停药，给以对症治疗，否则可致生命危险。2 )骨髓抑制可致白细胞及血小板减少。3） 注射部位可引起静脉炎或动脉内膜炎。

参考文献

[1] 5-氟脲嘧啶的说明书

[2] 孙燕, 管忠震. 奥沙利铂单药或与氟尿嘧啶-甲酰四氢叶酸联合应用治疗晚期大肠癌Ⅱ期临床试用报告[J]. 癌症, 1999(3):237-240