右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法研究

简述

右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐英文名称为(S)-(+)-2-Chlorophenylglycine methyl ester，分子式为C₁₃H₁₆ClNO₈，分子量为349.721，性状为白色结晶性粉末，是合成抑制血小板聚集药物氯吡格雷（别名硫酸氢氯吡格雷）的重要原料。具体地，以2-噻吩乙醇为起始物料，经与对甲苯磺酸成酯得到中间体Ⅰ，然后与右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐缩合得到中间体Ⅱ，然后与甲醛环合，用左旋樟脑磺酸拆分得到中间体Ⅲ，最后与硫酸成盐得到目标药物[1]。

制备方法

方法一

以邻氯苯甘氨酸为起始原料，在甲醇中用氯化亚砜甲酯化得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯盐酸盐甲醇溶液，然后加入固体碱游离，降温后过滤去除无机盐，得到混旋邻氯苯甘氨酸甲酯的甲醇溶液，然后用L(+)酒石酸对混旋邻氯苯甘氨酸甲酯进行拆分，拆分结束后降温析晶，再经过滤,淋洗,得到右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。该方法原料易得，工艺流程短，能耗低，设备腐蚀小，产生废水少，收率和纯度高，成本低，优于现有的制备工艺[2]。

方法二

以混旋邻氯苯甘氨酸为起始原料在无水甲醇及硫酸中酯化反应，然后用30%碳酸钠水溶液调pH=7。用二氯甲烷萃取末反应尽的混旋邻氯苯甘氨酸，然后在无水甲醇中用L-酒石酸手性拆分得到右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐。本发明产品中右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐含量大于98.5%，单一杂质小于1%，手性ee值大于99%。该方法无特殊设备要求，操作简单，所得光学纯度高，环境友好，已实现工业化生产。本发明方法中，使用是常用的工业化原料，成本低。此外，相关的反应都是经典反应，工业化操作简单[3]。

有关物质分析

文献报道的右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐分析方法采用高效液相色谱UV检测器进行检测，所述高效液相色谱的色谱柱为C18柱，流动相A为甲醇，流动相B为pH=1.6-1.9的磷酸盐缓冲溶液，进行梯度洗脱。本发明的分析方法操作简单且可以有效分离并准确定量检测右旋邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐及其杂质[4]。

参考文献

[1]刘畅.硫酸氢氯吡格雷有机杂质控制[J].商品与质量, 2018.DOI:10.3969/j.issn.1006-656X.2018.25.026.

[2]范许通,刘建辉,康建党,等.一种S-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的制备方法:CN202210578187.8[P].CN202210578187.8.

[3]仇章明.S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐的合成方法:CN 201010227019[P].DOI:CN101898975 B.

[4]陈恬,泮育平,钟惺,等.一种S-邻氯苯甘氨酸甲酯酒石酸盐有关物质的分析方法:CN202111666604.6[P].CN202111666604.6.