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金霉素的用途及制备方法

发布日期:2019/2/28 13:51:53

背景及概述[1][2]

金霉素盐酸盐为金黄色或黄色结晶,无臭,味苦,遇光渐变暗色。微溶于水 (1:75~1:110) 和乙醇,几乎不溶于丙酮、氯仿或乙醚,溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液。在pH2.5溶液中最稳定,在中性或碱性液内很快失效。其作为人用药现主要用于治疗结膜炎和沙眼,作为兽用药现主要用于治疗畜禽的伤寒、白痢等疾病,也可作为畜禽促生长剂使用。近年来随着畜牧业的进一步发展,盐酸金霉素的市场需求量不断扩大,国外客户对其质量要求也越来越高,且产品价格与活性成分含量直接相关,因此,有必要改进和完善盐酸金霉素的制备方法,以提高产品质量和活性成分含量。

用途[3]

本品为四环素类抗生素,许多立克次体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体对本品敏感。肠球菌属对其耐药。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌对金霉素耐药现象严重,葡萄球菌等革兰阳性菌及多数肠杆菌科细菌耐药。本品与四环素类不同品种之间存在交叉耐药。

本品作用机制为药物能特异性与细菌核糖体30S亚基的A位置结合,抑制肽链的增长和影响细菌蛋白质的合成。 本品因毒性反应较大,我国已将其片剂或注射剂列入淘汰药 品,已不用于口服或注射,仅供 局部外用。临床主要用于眼科,治疗结膜炎、沙眼等,也用于皮肤炎症。

药代动力学[3]

血浆蛋白结合率为 47%,半衰期约为6小时。大部分药物由胆汁排出,15%以原形经肾脏排泄。

制备方法[3]

盐酸金霉素的制备方法,包括以下步骤:

a.酸化和过滤:将金霉素发酵液降温至0~5℃,加入相当于金霉素发酵液体积0.5~1.2倍的水,再按每100mL金霉素发酵液加入1.5~2.5g草酸的比例加入草酸,用盐酸调pH至l.2~1.4,再按每100mL金霉素发酵液加入0.1~0.2g黄血盐钠的比例加入黄血盐钠,搅拌20~30分钟,再按每100mL金霉素发酵液加入0.1~0.3g硫酸锌的比例加入硫酸锌,搅拌20~30分钟;所得酸化液进行板框压滤,收集滤液,用pH为l.3~1.8的酸水洗涤菌丝渣,合并滤液和洗液,进行板框复滤,收集复滤液;

b.沉淀:在步骤a收集的复滤液中,按每100mL复滤液加入0.1~0.35g氯化镁的比例加入氯化镁,搅拌10~20分钟,再按每100mL复滤液加入0.05~0.15g碳酸钙的比例加入碳酸钙(氯化镁和碳酸钙的具体加入量按复滤液的效价进行计算),搅拌10~20分钟,用氨水调pH至7.6‑7.9,析出金霉素钙镁复盐沉淀,控制以上操作均在温度0~5℃条件下完成;所得复盐液进行板框压滤,用水洗涤复盐沉淀至洗液pH为中性,干燥,得金霉素钙镁复盐;

c.粗结晶和过滤:根据步骤b的进料总亿计算,按每亿单位加入2.8~3.2L乙醇的比例量取乙醇,在搅拌条件下加入步骤b制得的金霉素钙镁复盐,再按每亿单位加入1.3~1.6L盐酸的比例加入盐酸,搅拌至金霉素钙镁复盐全部溶解,然后升温至44~48℃保温45~60分钟,析出盐酸金霉素粗晶;所得粗晶液进行板框压滤,用预热至44~48℃的体积比为3:2的乙醇‑水混合液洗涤粗晶,干燥,得盐酸金霉素粗晶;

d.抽提:根据步骤b的进料总亿计算,按每亿单位加入9.5~10.5L浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液的比例量取浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液,在搅拌条件下加入步骤c制得的盐酸金霉素粗晶,再控制温度在25℃以下用氨水调节pH至6.5~7.0,搅拌使粗晶完全溶解;所得粗晶溶解液进行板框压滤,收集滤液,用浓度为70g/L的氯化镁乙醇溶液洗涤滤饼,合并洗液与滤液,用孔径为0.11微米的微孔滤膜复滤,收集复滤液;

e.结晶和洗涤:在搅拌条件下,向步骤d收集的复滤液中加入相当于复滤液体积8~14%的盐酸,升温至温度42~48℃保温40~60分钟,析出盐酸金霉素结晶;所得结晶液离心,晶体依次用热水和乙醇淋洗,甩干,得盐酸金霉素湿晶;

f.干燥:将步骤e制得的盐酸金霉素湿晶在进风温度100~130℃、出风温度45~65℃的条件下干燥,干燥物料过60目振动筛,得盐酸金霉素半成品;

g.混合:将步骤f制得的盐酸金霉素半成品置混合机中混合30分钟,即得盐酸金霉素成品。

方法2:一种盐酸金霉素的制备工艺,该工艺结晶过程中不使用盐酸,且方法简单易行。

技术方案如下:金霉素发酵液经预处理后,取其滤液,加入金属二价盐,用碱调节pH=6.0~9.0,生成金霉素二价金属盐;金霉素二价金属盐在一元醇中用酸溶解、过滤,滤液加入经过滤的饱和氯化物溶液,析出盐酸金霉素沉淀,沉淀过滤、洗涤、干燥得盐酸金霉素成品,质量符合药典标准。

具体步骤如下:取金霉素发酵液经酸化预处理后得到滤液,滤液中取1重量份金霉素,在≤20℃搅拌下加入0.15~0.35重量份的金属二价盐;所述金属二价盐为Mg2+、Ca2+中的一种或二者混合物;继续搅拌至无气泡产生后,用碱调节pH=6.0~9.0,过滤、涤滤、抽干得金霉素二价金属盐;金霉素二价金属盐中加入3~5体积份的一元醇,搅拌均匀后于≤20℃加入50%一元醇的酸溶液至固体溶解完全,过滤,滤液继续用50%一元醇的酸溶液调节pH=0.5~1.0,然后加入2.5~5体积份的经过滤的饱和氯化物溶液,继续搅拌至出现浑浊,将料液温度缓慢升到40~45℃,并保温继续搅拌结晶2~3小时,过滤,用水、一元醇洗涤后抽干,真空干燥后得盐酸金霉素。

主要参考资料

[1] CN201210426529.0 盐酸金霉素的制备方法

[2] 实用药物手册

[3] CN201010218988.0一种制备盐酸金霉素的工艺