沙拉沙星的说明书

背景及概述^[1][2]

喹诺酮类药物具有奈啶酮酸的共同结构，对细菌的选择性高，对人的安全 性大。代的喹诺酮类药物抗菌谱窄，抗菌作用弱，不良反应多；第二代喹 诺酮类药物较代有所改进，但抗菌谱仍然较窄，血浓度及组织浓度较低。 而第三代喹诺酮类抗生素，抗菌谱广，杀菌力强，作用迅速，生物利用度高。

盐酸沙拉沙星的化学名称是：1 -对-氟苯基-6-氟-1，4 -二氢-4 -氧-7 -(1 -哌嗪基)-喹啉单盐酸盐，分子式为：C₂₀H₁₇F₂N₃O₃·HCl，分子量：421.83。它是第三代喹诺酮类衍生物中具有较强抗菌活性的药物之一，这与其特殊结构有密切关系。它的结构是在喹诺酮的6 位上引入氟原子，增强了药物与细菌靶位的亲和力，增加药物本身的电负性，使其更能溶于体液中，使抗菌活性急剧提高。

环的1 位上引入芳环取代基--氟苯基，提高药物活性，增强了抗厌氧菌、衣原体和军团菌的作用，提高了对组织的渗透性，使其不仅能进入皮肤、体液、淋巴系统及深入其他组织器官，而且能进入骨髓和透过血脑屏障(因而可用于脑型大肠杆菌的治疗)。环的3 位上引入羧基(-COOH)可增加药物对酶的抑制作用。环的7 位上引入哌嗪基，增加了对革兰氏阳性菌的抗菌活性。

目前，盐酸沙拉沙星在国内外应用会越来越广泛，但其在蛋鸡组织中的动力学及残留研究国内外均未见报道。为保证人民的身体健康、防止耐药菌株的出现，故应确定适当的休药期及残留量，这对于公共卫生和食品生产有很大的实用意义。因此，进行盐酸沙拉沙星在动物体内的药动学及残留的研究，具有广阔的应用前景。

规格

盐酸沙拉沙星注射液：1ml，50mg。

盐酸沙拉沙星可溶性粉：1g，含有效成分100mg。

用法用量^[3]

混饮：每升水，鸡20～40mg，火鸡30～50mg(以沙拉沙星计)，连用5日。

皮下注射：1日龄雏鸡，每只0.1mg

应用^[3-4]

本品在国外主要用于鸡和火鸡，国内主要用于治疗畜禽的大肠杆菌、沙门菌等敏感菌引起的消化道、呼吸道感染和败血症，也用于治疗畜禽支原体病。沙拉沙星的抗菌谱广，对G +、G-菌及霉形体感染有显著的疗效。低剂量能防病，高剂量用于治疗，对呼吸道感染的疾病有特效。盐酸沙拉沙星是沙拉沙星的盐酸盐，其溶解度比沙拉沙星的高，其在临床上的应用日趋广泛。一方面自从1995年盐酸沙拉沙星在美国上市以来，我国目前也正在对其进行研制与开发。湖北医药工业研究所已完成本品原料药的合成工作，并开发出鸡可溶性粉、溶液剂及片剂等制剂。

郑州瑞达有限公司也已研制成功2 %盐酸沙拉沙星口服液，并在临床实验中用于雏鸡大肠杆菌感染、沙门氏菌感染等，疗效极佳。苏威公司也将其制成兽用抗感染药，商品名为福乐星(10 %盐酸沙拉沙星)。适用于G -、G +及霉形体引起的各种感染，特别对家禽的慢性呼吸道病、大肠杆菌感染、传染性鼻炎等疗效显著；猪可用于红痢、白痢、黄痢、丹毒等；牛用于巴氏杆菌、布氏杆菌感染等；羔羊用于痢疾、大肠杆菌感染等，均有良好的疗效

抗菌活性^[4]

沙拉沙星具有很强的杀菌力，其杀菌力不受细菌生长期的影响，既对生长期或静止期细菌均有作用。其抗菌谱极广，对革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌及霉形体均表现出良好的抗菌作用，尤其是大肠杆菌、肺炎克雷伯氏菌、沙雷氏菌、耶尔森氏菌、肠炎沙门氏菌、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌和志贺氏菌等肠杆菌科。

1. 沙拉沙星的体外抗菌活性

沙拉沙星的体外抗菌活性特征是其最低抑菌浓度(MIC)低。沙拉沙星对常见致病菌的MIC 为0 .0313 ～ 16 μg/ mL，对大肠杆菌的MIC为0 .0625 μg/ mL ，对拟脆弱杆菌的MIC 为3 μg/ mL。

沙拉沙星对700 多株需氧和厌氧菌的研究表明沙拉沙星有较高的活性。沙拉沙星对大多数需氧的G-，包括许多肠杆菌和绿脓杆菌的抗菌活性是诺氟沙星的2 倍，对链球菌和肠球菌2 ～ 4 μg/mL 的浓度即敏感，通常沙拉沙星对葡球菌和链球菌的作用效力是诺氟沙星的2～ 4 倍，对嗜血杆菌和淋球菌非常敏感，其MIC90为0.12 ，0 .50 μg/ mL。沙拉沙星对其他厌氧菌的MIC90为0.03 ～ 16 μg/m L，与氧氟沙星相似或差1 ～ 2 个稀释度，但它们对厌氧菌的作用均强于环丙沙星。通过对沙拉沙星体外抗菌活性的研究，表明沙拉沙星是一个对需氧菌、厌氧菌均具有高度活性的强效喹诺酮类药物。

2. 沙拉沙星的体内抗菌活性

在沙拉沙星对鼠的保护实验中，皮下注射沙拉沙星0.4～ 17 .5 mg/ kg 的剂量以及1 .2 ～ 40 mg/kg 的剂量就能得到有效的保护作用，比诺氟沙星的保护率高2～ 10 倍。杆菌和大肠杆菌引起的肾盂肾炎口服ED50分别为12 .5，58mg/kg ，而诺氟沙星的ED50均超过200 mg/ kg。同时，沙拉沙星对大肠杆菌和肠球菌混合感染的肾盂肾炎也有效。

沙拉沙星在对鼠感染肠炎克雷伯氏杆菌的口服给药过程中，其疗效是诺氟沙星的4～ 11 倍。沙拉沙星对治疗小鼠全身感染大肠杆菌、金黄色葡球菌、绿脓杆菌的效果比诺氟沙星强5 倍。沙拉沙星对大肠杆菌、沙门氏菌及绿脓杆菌等病原菌的M IC 和MBC 曲线比较相似，由此可以看出它是一个良好的杀菌剂。

药理作用 ^[5]

本品为动物专用广谱抗菌药物，对革兰阴性菌、革兰阳性菌及支原体均具较好抗菌活性，对大肠杆菌、沙门菌、变形杆菌、志贺菌和巴氏杆菌的MIC≤0.125微克/毫升，对绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、溶血性链球菌的MIC≤0.5微克/毫升，支原体的MIC≤2微克/毫升。抗菌活性为诺氟沙星的2～10倍。

药代动力学^[4]

沙拉沙星药动学特点是内服和注射后吸收迅速，血中药物浓度和组织中药物浓度的峰值均高于对大多数致病菌MIC 几倍、几十至几百倍，能在短时间内起杀菌作用；消除半衰期长，体内分布广泛，表观分布容积大，口服后生物利用度较高。在狗体内的药动学主要参数为(剂量为10 μg/ m L)：ClB 0 .25L/ kg·h ，Kel 0 .238 h -1 ，T1/2B4.2h ，口服Cmax3.3 μg/mL。

表明吸收程度较高，半衰期较长，消除较慢，血浆蛋白结合率在各种动物之间有一定的种间差异，鼠为31%，狗为48%。它们用C14 标记的盐酸沙拉沙星在鼠体内进行跟踪实验，结果按10 mg/ kg 剂量口服给药3 h 后，组织血浆药物浓度比(T/ P)为3∶1 ～ 9∶1；眼和脑的T/ P 值为0 .5∶1 和0.2∶1 ，说明盐酸沙拉沙星在鼠体内分布极广泛，组织穿透力极强，宜用于全身及深部组织感染的治疗。

Martinsen 等报道了以10 mg/kg 体重的盐酸沙拉沙星，分别对大西洋大马哈鱼进行静脉给药和口服给药，结果静脉组的药时数据符合一室开放模型，表观分布容积为4 .1 L/ kg ，总消除率为0.18 L/(h·kg)，消除半衰期15 .9 h，口服组不同溶剂药物的血药浓度为0 .7 ～ 0.8 μg/m L，达峰时间为6～ 24 h。以玉米油为溶剂，可提高血药浓度。

第二年，又报道在大西洋大马哈鱼体内的不同剂量的多剂量研究。结果表明其吸收迅速，体内分布广泛。以10 mg/kg 体重剂量拌料口服，连续10 天，结果在血浆、肌肉、肝脏的平均最高药物浓度分别为0.14 ，0 .39 ，0 .88 μg/ g。以20 mg/ kg 体重剂量给药连续5 d，在血浆、肌肉、肝脏、皮肤的平均最高药物浓度分别为0.40 ，0 .61，1 .56，0.49 μg/ g ，各组织的药物浓度均高于血浆。以10 mg/ kg 体重剂量连续5 d 对海峡鲇鱼口服给药，最后一次给药后3 h 取样，测得沙拉沙星的最高血药浓度肝脏为4.06 μg/ g ，最低浓度鳍为1 .13 μg/ g ，中间浓度为肾脏2 .04 μg/ g ，均超过沙拉沙星对常见致病菌的最小抑菌浓度几十倍。

此后在大西洋大马哈鱼体内对盐酸沙拉沙星、恩诺沙星、萘啶酸、Flumequine 等进行单剂量比较动力学研究。在鸡体内研究口服沙拉沙星(15 mg/kg)的药动学，Tmax为12 h，Cmax为2 .64 μg/m L，Ka 为0 .23 h -1 ，AUC 为56 .7 μg/ h·mL。药物在肝、肾、鸡肉、皮肤中的峰浓度分别为13 .39(12 h)，5.53(12 h)，1.82(24 h)和0 .78 μg/g(40 h)，7 天后，血浆、鸡肉、皮肤中的沙拉沙星的浓度下降到检测极限(0.07 μg/g)，但在肝、肾中沙拉沙星则达14 d。

制备 ^[6]

一种盐酸沙拉沙星的化学制备方法，以7-氯-6-氟-1-对氟苯基-1，4-氧代喹啉-3-羧酸(式Ⅰ)和哌嗪为原料，在溶剂中保温回流10小时，反应完毕，回收溶剂和哌嗪；加入水，再加入氢氧化钠溶液调pH≥13，过滤，滤液中加入盐，过滤，滤液中加酸调pH值至7.0~7.3，得沙拉沙星(式Ⅱ)结晶湿品；再将沙拉沙星(式Ⅱ)湿品投入85%乙醇中，升温回流，加入试剂盐酸，调pH值至2~2.5，冷却结晶得盐酸沙拉沙星(式Ⅲ)。本发明具有溶剂易回收套，环境友好、收率比其它专得高3-5个百分点、成本低10个百分点左右、纯度高等优点。

主要参考资料

[1] CN201310228072.7 沙拉沙星金属配合物及其制备方法

[2] CN201510840030.8 盐酸沙拉沙星注射液及其制备方法

[3] 新编兽药实用手册

[4] 兽用喹诺酮类抗菌剂沙拉沙星的研究概况

[5] 家禽常用药物及其合理使用

[6]  CN201110176241.8 一种盐酸沙拉沙星的化学制备方法