富马酸沃诺拉赞的制备

富马酸沃诺拉赞的英文名:Vonoprazan fumarate(TAK-438)，该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。

用途

富马酸沃诺拉赞为日本武田公司开发，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。

制备方法

CN104860926B提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：

步骤1，

5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛10g、4-二甲氨基吡啶1.3g、三乙胺7.5g和40ml乙腈加入反应瓶，室温搅拌；吡啶-3-磺酰氯11.3g和10ml乙腈，滴入反应瓶；加热到45℃反应1.5小时；冷却至25℃，加入30ml水；用浓盐酸将体系pH值调节到4-5，在25℃搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用30ml乙腈：水＝1:2淋洗，再用20ml水淋洗2次，50℃真空干燥，得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛15g；

步骤2，

将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛10g溶于70ml甲醇；氮气保护搅拌室温下，将30％甲胺甲醇溶液15g滴加入反应体系，滴毕室温搅拌1小时；室温下，将1.52g氰基硼氢化钠分批加入，加毕室温搅拌2小时；将100ml 1N盐酸滴入反应体系，室温搅拌5分钟；用NaOH水溶液调节pH到9-10；加入50ml乙酸乙酯，搅拌分层；分出水相，加50ml乙酸乙酯搅拌分层；合并有机相，加60ml饱和食盐水，搅拌分层；有机相旋干，再加入20ml乙酸乙酯旋干带水2次；剩余物加入120ml无水乙醇，加热至45℃；将5.28g富马酸加入，45℃搅拌1小时；降至室温搅拌2小时，析晶；过滤，滤饼用30ml无水乙醇淋洗，真空干燥得到富马酸沃诺拉赞成品7.3g；

步骤3，

将富马酸沃诺拉赞粗品5g加入30ml的异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品4.5g。