富马酸伏诺拉生的副作用

富马酸伏诺拉生是一种钾离子竞争性酸阻滞剂，商品名为 Takecab®，由武田制药（Takeda）和大冢制药（Otsuka）联合研发，于 2014 年 12 月在日本获 PMDA 批准上市，用于治疗酸相关疾病，包括幽门螺杆菌感染、胃食管返流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡以及食管炎。

作用机制

富马酸伏诺拉生为新型P-CAB，中文化学名称为1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基-磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺单富马酸酯。它以离子键形式与H＋/K＋-ATP酶可逆性结合，并形成独特的静电屏障，阻断该酶的构象改变，使之无法完成氢钾交换，从而抑制胃酸分泌。另外，它可以同时阻断壁细胞内激活和静息状态的H＋/K＋-ATP酶，并因具有强抗酸分解能力而长期停留在分泌小管中持续阻断新合成的H＋/K＋-ATP酶，从而产生持久的抑酸作用。

药效动力学

富马酸伏诺拉生为碱性化合物，具有比PPI更高的pKa值(9.3)，一旦暴露在酸性环境中可立即离子化，迅速聚集在酸性分泌小管中。伏诺拉生在中性条件(pH＝7.5)下的药效动力学活性与弱酸条件(pH＝6.5)下几乎相同。此外，伏诺拉生具有很强的酸稳定性。这些特点有利于伏诺拉生在胃壁细胞聚集，使其在壁细胞中的浓度为血浆浓度的1亿倍，并能够保持质子化形式，与H＋/K＋-ATP酶结合发挥抑酸作用。

研究显示，首次口服伏诺拉生20 mg，服药4 h即可将胃内pH值提高至4.0以上，并在24 h内保持稳定的抑酸作用。一项在日本健康志愿者中开展的随机、开放、交叉对照研究显示，伏诺拉生20 mg给药第1天和第7天全天24 h中胃内pH≥4持续时间所占的比例(pH 4 HTR)分别为71.4%和85.8%，并且第1天和第7天胃内pH值曲线大部分重合，首剂即可达到全效。而艾司奥美拉唑20 mg给药第1天和第7天全天pH 4 HTR分别为23.9%和61.2%，第1天和第7天胃内pH值曲线分离。伏诺拉生20 mg和艾司奥美拉唑20 mg给药第1天夜间pH 4 HTR分别为67.9%和12.9%，给药第7天夜间pH 4 HTR分别为75.2%和44.8%，可见无论首剂还是稳定后，伏诺拉生抑制夜间酸分泌效果均优于艾司奥美拉唑。

药物代谢动力学

富马酸伏诺拉生口服吸收迅速，在日本和英国健康志愿者中开展的Ⅰ期临床研究显示，伏诺拉生的中位血药浓度达峰时间(Tmax)≤2 h，平均消除半衰期(T1/2)长达9 h，药物代谢动力学在日本和非日本受试者之间差异无统计学意义。伏诺拉生的抑酸效果不受H＋/K＋-ATP酶分泌状态的影响，生物利用度不受进食影响，因此可以在任何时间服用。有研究显示在男性健康志愿者和RE患者中，伏诺拉生的药物代谢动力学和药效动力学不受CYP2C19基因多态性的影响。

药物相互作用

Ⅰ期临床研究观察了多次口服CYP3A4强抑制剂克拉霉素对单次口服伏诺拉生40 mg药物代谢动力学的影响，结果发现两种药物的血药浓度-时间曲线下面积(area under curve，AUC0～12 h)分别增加1.8倍和1.5倍，说明这两种药物会相互抑制代谢。口服低剂量NSAID阿司匹林(100 mg)、洛索洛芬钠(60 mg)、双氯芬酸钠(25 mg)或美洛昔康(25 mg)均不会改变伏诺拉生的代谢。

副作用

服用富马酸伏诺拉生副作用是会比较少，有少数患者服用该药物后会引起免疫系统疾病，其中包括有包括过敏性休克、药物性皮炎以及荨麻疹，还有患者会引起肝胆系统疾病，包含有肝毒性和黄疸；还有些极少数会引起多形性红斑、史蒂文斯-约翰逊综合征以及中毒性表皮坏死松解症；为了可以减少药物引起的副作用，每一个服用沃克富马酸伏诺拉生片的患者都是需要严格按照药物规定的剂量或遵医嘱来服用药物。