新型抑酸药--伏诺拉生​

酸相关性疾病（ARDs）：一类与酸攻击作用密切相关的胃肠道疾病，其中胃食管反流病(GERD)和消化性溃疡（PUD）是最常见的两种ARDs，目前治疗GERD和PUD的药物主要是PPIs。虽然PPIs能够不可逆地使H+/K+-ATP酶失活从而抑制胃酸分泌，但在体内起效慢，作用持续时间较短，且易引起患者因胃酸抑制不足而产生的夜间胃酸突破现象。

作用机制

伏诺拉生是一类新型抑酸药能够竞争性和可逆地抑制H+/K+-ATP酶的钾离子相关结合位点，具有首剂全效、持久抑酸。伏诺拉生为亲脂性弱碱，其酸性解离常数（PKa）为9.3，在酸性条件下能迅速质子化，通过氢键和静电相互作用与K+竞争质子泵E2-P(H+)构象的离子结合位点，从而抑制了该酶的构象改变，进而阻断了H+和K+交换，达到抑制胃酸分泌的作用，而且能同时抑制细胞内激活和静息状态的H+/K+-ATP，并且其因具有酸稳定性而能够长期停留在分泌小管中，从而持续阻断新合成的H+/K+-ATP酶，进而产生持久的抑酸作用。

药动学

研究显示，首次口服伏诺拉生20mg，吸收迅速，服药4h即可将胃内pH提高至4.0以上，并在24h内保持稳定的抑酸作用，抑制夜间酸分泌效果优于艾司奥美拉唑。在日本和英国健康志愿者中开展的I期临床研究显示，伏诺拉生的中位血药浓度达峰时间（Tmax）≤2h，平均消除半衰期（T1/2）长达9h，药物代谢动力学在日本和非日本受试者之间差异无统计学意义。伏诺拉生的抑酸效果不受H+/K+-ATP酶分泌状态的影响，生物利用度不受进食影响，因此可以在任何时间服用。其代谢不受CYP2C19基因多态性的影响，但如口服CYP3A4强抑制剂克拉霉素对单次口服伏诺拉生40mg药物代谢相互抑制，口服低剂量NSAIDs阿司匹林（100mg）、洛索洛芬（60mg）、双氯芬酸（25mg）或美洛昔康（25mg）均不会改变伏诺拉生的代谢。

P-CABs和PPIs的主要特性对比

联合治疗幽门螺杆菌：

多项随机对照研究中发现20mg伏诺拉生联合克拉霉素和阿莫西林作为根除幽门螺旋杆菌的一线治疗方案具有一定的优势（根除率为85.7%-95.8%）。在对阿莫西林过敏的患者进行幽门螺旋杆菌根除治疗时，伏诺拉生联合甲硝唑和克拉霉素或西他沙星三联治疗中也均显示出良好的疗效。

安全性

早期P-CAB类抑酸药被停止开发的主要原因为长期多次用药后导致的严重肝毒性。伏诺拉生作为P-CAB家族新成员，在药物开发阶段就从结构上避免了细胞毒性。截止目前暂无肝毒性报道，多项临床研究结果也显示连续使用4-8周的伏诺拉生不会引起丙氨酸基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）显示异常变化。伏诺拉生不良事件种类和发生率与PPIs类抑酸药相当，常见的不良反应为消化道症状（腹泻和便秘），一般为轻、中度，且在停药后消失。此外，长期服用PPIs后患者会产生一些潜在的不良反应，如营养缺乏、感染和骨质疏松等，长期使用伏诺拉生后，患者也可能存在此类风险，因此在临床应用中需要对服用伏诺拉生的患者进行严密的观察和更为长期的临床安全评价。

总结：伏诺拉生为新型P-CABs的代表，具有独特的抑酸机制和良好的药动学特性，临床研究中证实其有较好的抑酸疗效和安全性，将在临床应用中发挥着不可替代的作用。随着越来越多的关于伏诺拉生的临床试验的开展，将会有更多研究去探索P-CAB类抑酸药的优势及疗效，为临床应用提供更多循证医学的依据，也为酸相关疾病患者提供更多更有效的选择。

参考文献

[1] 孙菁,袁耀宗.胃食管反流病药物治疗：新型抑酸药物进展[J].中华消化杂志,2019(10):718-719-720.

[2] 何金杰,程能能.钾离子竞争性酸阻断剂——伏诺拉生[J].中国临床药学杂志,2019,28(03):219-222.

[3] 伏诺拉生和低剂量阿莫西林组成的二联7 d方案是潜在新的一线幽门螺杆菌治疗方案[J].中华医学杂志,2020,100(30):2382-2382.