4-氯丙酸的合成

背景及概述

抑郁症是一类精神障碍性疾病，主要影响人的情绪，患病者表面与常人并无区别．临床特点主要表现为心境低落、思维迟缓和意志力脆弱等，严重者甚至会产生自杀行为，且知晓率低、治疗率低。目前，临床上常见的治疗抑郁症的药物主要有三环类抗抑郁药（丙咪嗪）、单胺氧化酶抑制剂（异卡波肼、苯乙肼等）和新型药物选择性５ － 羟色胺再摄取抑制剂（氟西汀、帕罗西汀等）．然而，以上药物在治疗抑郁症的同时，也具有很大的副作用．盐酸维拉佐酮是首个吲哚烷基胺类新型抗抑郁症药，具有选择性的５ － ＨＴ再摄取抑制剂和５ － ＨＴ １Ａ 受体部分激动剂双重活性，能够有效抑制５－ＨＴ再摄取位点．临床数据表明，盐酸维拉佐酮具有起效快、耐受性好和不良反应小等特点。而4-氯丙酸为制备盐酸维拉佐酮的关键中间体，其制备工艺值得研究。

制备

以γ- 丁内酯为起始物料，经开环制备4- 氯丁酰氯，后水解制得目标化合物4-氯丙酸[1]。其合成反应式如下图：

图1 4-氯丙酸的合成反应式

实验操作：

方法一、

4- 氯丁酰氯的合成

γ- 丁内酯 （ 8.6 kg ，100 mol ）与干燥过氯化铝（ 580 g ）投入 50 L 带真空罐的搪玻璃反应釜中。室温下，滴加新蒸过氯化亚砜 （ 14.29 kg ， 120 mol ） 30 min 内加完， 升温至60 ℃ ，反应 10 h ，减压蒸馏，除去小量残留的氯化亚砜后收集 69 ～ 73 ℃/1.33 kPa 的馏分， 得微黄色液体（ 12.90 kg ， 91.5 % ），折光率 n 20D =1.4613 。

4- 氯丁酸甲酯的合成

4 - 氯丁酰氯（ 12.9 kg ）投入 50 L 搪玻璃反应釜中，室温下，滴加无水甲醇（ 3.2 kg ）， 30 min 内加完。 升温至 60 ℃反应 4 h ，加入去离子水（ 20 kg ），混合均匀后加入甲苯（ 15 kg ），剧烈搅拌 30 min ，静置分层。 分出有机相，水相加 5 kg 甲苯继续搅拌 30 min ，静置分层，合并有机相至蒸发釜中减压蒸馏，收集 73 ～75 ℃/4 kPa 馏分，得 4- 氯丁酸的甲酯（ 12.25 kg ，98 % ） n 20D =1.4320 。 直接用于下步反应。

4-氯丙酸的合成

4- 氯丁酸甲酯 （ 7.0 kg ）投入带冷凝器的 50 L 搪玻璃反应釜中， 10 ℃ 下在30 min 内 分批加入水溶液 （ 6.68 kg ， 浓 度15 % ），同时加少量 KI 作催化剂。 室温下反应 2 h后，缓慢加入浓度 10 % 氢氧化钠水溶液，调节反应体系 pH 至 11.0 ，升温到 60 ℃ ，水解 3 ～ 4 h 。用冰醋酸回调体系 pH 至中性， 加入活性炭脱色后将反应液蒸发浓缩至原体积的 1/2 ，降至室温，过滤。 滤饼 80 ℃ 下真空干燥 2 h ，得白色晶体性粉末。 mp 202 ～ 203 ℃ ，总收率相对于原料 γ- 丁内酯为 72.5 % 。

方法二、

在装有搅拌器， 回流装置和滴加装置的四口瓶中加入 86.0 g （ 1.0 mol ） γ- 丁内酯， 106.0 g （ 0.36 mol ）固体光气， 催化剂适量， 加热至温度 100℃ ， 保温时间 24 h 。 冷却至室温， 慢慢滴加 38.4 g （ 1.2 mol ）甲醇， 滴加完毕， 反应 2 h 。 然后升温， 氮气赶酸气， 再减压蒸馏得产品 4- 氯丁酸甲酯。4- 氯丁酸甲酯投入带冷凝器的反应釜中， 10 ℃ 下在分批加入水溶液，同时加少量 KI 作催化剂。 室温下反应 2 h后，缓慢加入浓度 10 % 氢氧化钠水溶液，调节反应体系 pH 至 11.0 ，升温到 60 ℃ ，水解 3 ～ 4 h 。用冰醋酸回调体系 pH 至中性， 加入活性炭脱色后将反应液蒸发浓缩至原体积的 1/2 ，降至室温，过滤。 滤饼 80 ℃ 下真空干燥 2 h ，得白色晶体性粉末。 

参考文献

[1]Athar, Taimur Indian Journal of Chemistry, Section B: Organic Chemistry Including Medicinal Chemistry, 1998 , vol. 37, # 10 p. 1037 - 1038