3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺的制备

背景及概述

2000 年 4 月美国 FDA 批准了利奈唑胺(1inezolid)在美国上市，这是噁唑烷酮类药物首次上市，也是 35 年来个上市的结构全新的抗菌药。其主要用于肺炎、皮肤和皮肤组织感染和耐万古霉素粪肠球菌感染。3-氟-4-吗啉基苯胺是合成利奈唑胺的重要中间体。3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺英文名称：3-FLUORO-4-MORPHOLIN-4-YL-PHENYLAMINE，CAS号：93246-53-8，分子式：C10H13FN2O，分子量：196.22。

制备

文献报道[1]以 3，4-二氟硝基苯和吗啉为原料，先发生取代反应，再采用还原铁粉还原，最后取代得目标产物。本文以 3，4-二氟硝基苯和吗啉为原料，经取代后，采用六水合氯化铁催化水合肼还原合成3-氟-4-吗啉基苯胺。合成方法主要差别在于采用的还原方法不同。采用 Pt/C 催化还原，反应时间长且得到的产物少。采用还原铁粉还原，虽转化率高，但因为铁粉不易过滤，所以后处理十分不便。新方法改用六水合氯化铁催化水合肼还原，不但转化率高，而且处理简便，同时反应时间短，符合工业化大生产的要求[1]。3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺的合成反应式如下图：

图1 3-氟-4-(4-吗啉基)-苯胺的合成路线图

实验操作：

3-氟-4-吗啉基硝基苯的合成

于三口瓶中加入吗啉26. 0 ml(297. 2 mmol)、N，N-二异丙基乙胺 51. 0 ml(293. 0mmol)、乙酸乙酯150 ml。滴加3，4-二氟硝基苯 30 ml(271. 0mmol)，滴完后室温搅拌过夜。加入二氯甲烷 100 ml、乙酸乙酯 400 ml、水 200 ml。分出有机相，干燥，蒸干得黄色固体57. 5 g，收率 94%，mp 110℃ ～ 113℃。

利用六水合氯化铁催化水合肼还原合成 3-氟-4-吗啉基苯胺

将 3-氟-4-吗啉基硝基苯 45 g(183 mmol)溶于 500 mlTHF 中并搅拌直至溶解，加活性炭 5 g，加入六水合氯化铁 25g(92 mmol)，再滴入 80%水合肼 58 ml，搅拌反应 50 min，然后回流。4 h 后，过滤，浓缩滤液，加水 1000 ml，加盐酸至 pH=2。加入乙酸乙酯 400 ml，分出水相，乙酸乙酯(200 ml ×3)洗涤。加氢氧化钠至 pH =10 析出固体，乙酸乙酯(300 ml×3)提取，干燥，蒸干得浅白色固体 33. 82 g，收率 86. 66%。

参考文献

[1] 孟庆国，金洁，刘浚． 利奈唑酮的合成． 中国新药杂志，2002，11(5):378-380