4-亚甲基哌啶盐酸盐的制备研究

介绍

4-亚甲基哌啶盐酸盐（4-Methylenepiperidine hydrochloride）是一种含氮杂环有机合成中间体，其核心骨架由一个六元饱和哌啶环构成，在哌啶环的4 号碳上引入一个亚甲基（=CH₂）取代基，形成一个末端亚甲基烯烃（端烯）与环状仲胺并存的特殊结构；游离碱为 4-亚甲基哌啶（C₆H₁₁N），存在环内仲氨基与环外端亚甲基，其亚甲基哌啶骨架广泛存在于多种生物活性分子与药物候选物中，该结构单元的引入可有效调节分子的脂溶性、构象柔性与受体结合亲和力；其端亚甲基可经官能团转化合成多样化的哌啶衍生物库，在组合化学与多样性导向合成（DOS）中用途广泛；此外，其仲胺还可被转化为酰胺、磺酰胺、脲、胍等，是肽模拟物与过渡态类似物设计中的常用前体。

图一 4-亚甲基哌啶盐酸盐

制备

将600 g（3.03 mol）N-Boc-4-亚甲基哌啶和3 L甲醇加入到5 L反应烧瓶中，768 g（7.56 mmol）36%的浓盐酸。反应完成，减压浓缩后，加入2L乙酸乙酯打浆过滤器，室温减压干燥，得到338.4 g 4-亚甲基哌啶盐酸盐（收率91.0%，纯度99.9%）[1]。

图二 4-亚甲基哌啶盐酸盐的合成

向250ml三颈瓶中加入70ml 25%氨水，在保持温度在15至25°C的同时逐滴加入制备好的油。在15至24°C下搅拌3至4小时，并保持温暖。向反应体系中加入100ml甲苯并搅拌10分钟以分离相。将有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，并用氯化氢气体通过。反应完成并浓缩至干。通过加入150ml异丙醚进行再结晶。在10至15°C下搅拌2至3小时。通过抽滤获得12.1g白色化合物4-亚甲基哌啶盐酸盐。摩尔收率为90.1%。HPLC纯度为99.8%[2]。

图三 4-亚甲基哌啶盐酸盐的合成2

参考文献

[1]Current Patent Assignee: WATERSTONE PHARMACEUTICALS WUHAN - CN106565672, 2017, A

[2]Current Patent Assignee: SHANGHAI PHARMA GROUP CHANGZHOU KONY PHARMACEUTICA - CN108440390, 2018, A