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Aprepitant (Substance P拮抗剂)

发布日期:2019/1/29 9:40:31

背景[1][2]

Aprepitant (Substance P拮抗剂)是一种止吐化合物,属于一类叫做P物质拮抗剂(SPA)的药物。它通过阻断神经激肽1(NK-1)受体介导其作用。Aprepitant由吗啉核心组成,其中两个取代基连接在相邻的环碳上。这些取代基是三氟甲基化的苯基乙醇和氟苯基。阿瑞匹坦还具有第三取代基(三唑啉酮),其与吗啉环氮连接。它有三个非常接近的手性中心,它们结合起来产生氨基缩醛排列。

Aprepitant是一种灰白色结晶固体,分子量约为534.53。它在水中的溶解度非常有限。它在非极性分子如油中确实具有相当高的溶解度。因此,这表明尽管具有极性成分,但作为整体的阿瑞吡坦是非极性物质。

药效学机制Aprepitant被归类为NK-1拮抗剂,因为它阻断NK 1受体释放的信号。因此,这降低了患者呕吐的可能性。NK-1是位于中枢和外周神经系统中的G蛋白偶联受体。该受体具有称为物质P(SP)的显性配体。SP是一种神经肽,由11种氨基酸组成,可从大脑中发出冲动和信息。它在大脑的呕吐中心以高浓度被发现,并且当被激活时,它导致呕吐反射。

除此之外,它还在从外周受体到中枢神经系统的疼痛冲动传递中起关键作用。Aprepitant已被证明通过阻止物质P着陆于大脑神经元中的受体而抑制细胞毒性化学治疗药物诱发的急性和延迟性呕吐。正电子发射断层扫描(PET)研究表明,阿瑞吡坦可以穿过血脑屏障并与人脑中的NK-1受体结合。它还被证明可以增加5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮和皮质类固醇地塞米松的活性,它们也可用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

药动学机制Aprepitant被归类为NK-1拮抗剂,因为它阻断NK 1受体释放的信号。因此,这降低了患者呕吐的可能性。NK-1是位于中枢和外周神经系统中的G蛋白偶联受体。该受体具有称为物质P(SP)的显性配体。SP是一种神经肽,由11种氨基酸组成,可从大脑中发出冲动和信息。它在大脑的呕吐中心以高浓度被发现,并且当被激活时,它导致呕吐反射。

除此之外,它还在从外周受体到中枢神经系统的疼痛冲动传递中起关键作用。Aprepitant已被证明通过阻止物质P着陆于大脑神经元中的受体而抑制细胞毒性化学治疗药物诱发的急性和延迟性呕吐。正电子发射断层扫描(PET)研究表明,阿瑞吡坦可以穿过血脑屏障并与人脑中的NK-1受体结合。它还被证明可以增加5-HT3受体拮抗剂恩丹西酮和皮质类固醇地塞米松的活性,它们也可用于预防化疗引起的恶心和呕吐。

临床应用[3][4]

Aprepitant可用于治疗严重抑郁症,Aprepitant(300 mg/d,强制性食物摄入)和L-759,274(另一种NK 1受体拮抗剂)以及CP-122,721早期对照研究表明Aprepitant对患有严重抑郁症的患者有积极作用。其中患者接受80 mg或160 mg/d作为重度抑郁症的治疗方法。尽管在某些脑区域中Aprepitant的受体占有率达到90-95%。

可以说,临床前数据和积极的临床证据提供了NK-1的证据受体拮抗作用,包括Aprepitant的拮抗作用,是一种独特的抗抑郁作用机制。在所有这些研究中,疗效似乎与剂量相关。仅观察到轻微,短暂和可耐受的副作用,而不是通常用SSRI,SNRI或NRI类抗抑郁药观察到的副作用。

参考文献

1. Bergström,M;Hargreaves,RJ;Burns,HD;et al.(May 2004)."Human positron emission tomography studies of brain neurokinin 1 receptor occupancy by aprepitant".Biological Psychiatry.55(10):1007–1012.doi:10.1016/j.biopsych.2004.02.007.PMID15121485.

2. ^Gralla R,de Wit R,Herrstedt J,Carides A,Ianus J,Guoguang-Ma J,Evans J,Horgan K(2005)."Antiemetic efficacy of the neurokinin-1 antagonist,aprepitant,plus a 5HT3 antagonist and a corticosteroid in patients receiving anthracyclines or cyclophosphamide in addition to high-dose cisplatin:analysis of combined data from two Phase III randomized clinical trials".Cancer.104(4):864–8.doi:10.1002/cncr.21222.PMID15973669.

3. ^Walsh,S.L.;Heilig,M.;Nuzzo,P.A.;Henderson,P.;Lofwall,M.R.(2012)."Effects of the NK1 antagonist,aprepitant,on response to oral and intranasal oxycodone in prescription opioid abusers".Addiction Biology.18(2):332–43.doi:10.1111/j.1369-1600.2011.00419.x.PMC4354863.PMID22260216.

4. McLean,S(2005)."Do substance P and the NK1 receptor have a role in depression and anxiety?".Current Pharmaceutical Design.11(12):1529–47.doi:10.2174/1381612053764779.PMID15892660.