头孢匹罗的制备及药代动力学

背景及概述^[1][2]

硫酸头孢匹罗(Cefpirome Sulfate)化学名为(6R，7R)-7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-(6，7-二氢-5H-环戊基[b]吡啶鎓-1-基甲基)-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧基单硫酸盐，是头孢匹罗的硫酸盐。硫酸头孢匹罗是第4代广谱头孢菌素，有较广的抗菌谱，包括革兰阳性球菌和阴性球菌，而且对可产生I类β-内酰胺酶的肠杆菌科有抗菌活性；另外，对包括甲氧西林敏感的金黄色葡萄球菌的抗菌活性强于第3代头孢菌素。在所有的第3和第4代头孢菌素中，硫酸头孢匹罗对革兰阳性细菌活性最强。并且本品对肠杆菌科有极好的抗菌活性，绝大多数肠杆菌均对硫酸头孢匹罗高度敏感，对肠道致病菌如沙门菌属、志贺菌属、结肠炎杆菌和霍乱弧菌也有极好的活性。此外，由于硫酸头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，且对血脑屏障有穿透性，所以在治疗脑膜炎感染中取得良好的疗效。我国目前第四代头孢菌素基本为空白，而临床耐药菌在不断增加，需要更敏感的新抗生素。硫酸头孢匹罗作为该类药物中的优秀新品种，抗菌作用强，抗菌谱广，因而潜在市场很大。

制备^[1]

头孢匹罗原料药目前有两条合成路线。路线1是7—氨基头孢烷酸(7—ACA)先与2，3—环戊烯并吡啶发生取代反应或先生成碘代物再取代得到7—ACA的吡啶取代物(7—ACP)，再和氨噻肟酸或其活性物质发生酰化反应得到产物；线路2是7—ACA先与氨噻肟酸衍生物反应生成头孢噻肟，再与2，3—环戊烯并吡啶作用得到产物。但是，无论通过那条合成路线，最终都需要由粗品纯化为可供制作成制剂的纯品。然而，纯化工艺的水平会直接影响到硫酸头孢匹罗纯品的质量和收率，因此选择一个高水平的纯化工艺对于大规模生产是非常重要的。

Rudolf Lattrell等人在欧洲专利EP64740中提到，头孢匹罗粗品用Merck的C型“Lobar”柱，大约1巴的压力，以丙酮/水比例为3：1的洗脱液洗脱，从而得到头孢匹罗纯品，但是并没有提及硫酸头孢匹罗的纯化方法。

魏雪纹等人在中国专利ZL200410069514.9中提到，头孢匹罗粗产品用去离子水 溶解，活性碳处理，过滤，在100级洁净条件下，减压浓缩，冷却至5℃，加入1N硫酸，乙醇，析出沉淀，过滤，用冷无菌水洗涤，抽干，真空干燥得硫酸头孢匹罗纯品，精制收率85％—88％。

王飞等人在《中国医药工业杂志》2005，36，(8)：455—456中介绍，头孢匹罗反应结束后，水相用甲苯洗涤，加活性炭脱色，抽滤，5℃，用6mol/L硫酸调至PH1.3，滴加冷乙醇，析晶，抽滤，滤饼用冷乙醇洗涤，减压干燥得到硫酸头孢匹罗晶体。

药代动力学^[2]

男性中的药物动力学特性

生物利用度及吸收：肌肉注射后的生物利用度大于90％。分布：单次静注剂量1.0克后的血清平均峰值水平（C5分钟）为80-90毫克/升。剂量与药物动力学呈线性相关。分布容积为14-19升。多次给药后无蓄积。血清半衰期为1.8-2.2小时。血清蛋白结合率低于10％且为剂量依赖性。可迅速穿透进入到下列身体组织及体液内：血浆峰值水平高于常见病原菌的MIC。生物转化及排泄：头孢匹罗主要经肾脏清除；80-90％的药物可在尿液中出现。尿液中发现的放射活性计数98-99％由原形头孢匹罗组成。一次给药1.0克约有30％可经血液透析清除。

特殊人群组：

老年人（>65岁）：健康老年人单次静脉给药2.0克的C5分钟血清水平为174毫克/升。血清半衰期为3.4小时，24小时后经尿液排出的原形头孢匹罗为71％。在大于65岁的老年患者中，单次静脉给药1.0克及2.0克的C5分钟分别为127.1及231.1毫克/升。相同剂量的半衰期分别为4.4±1.4及4.5±1.6小时。

临床应用和适应症^[2]

本品适用于由未知病原菌或已知敏感菌造成的感染,包括下呼吸道感染、合并上（肾盂肾炎）及下泌尿道感染、皮肤及软组织感染、菌血症/败血症、中性粒细胞减少患者的感染。

药物相互作用^[2]

药物相互作用：尚未观察到头孢匹罗的药物相互作用。虽然没有证据表明正常治疗剂量下头孢匹罗会影响肾功能，但如与某些药物（如氨基糖甙类）合用，头孢菌素则有可能加强其肾毒性作用。丙磺舒可影响肾小管对头孢匹罗的转运，从而延缓其排泄，增加其血浆浓度。其他相互作用：极少数接受头孢匹罗治疗的患者Coombs试验可出现假阳性结果。治疗期间用非酶法测定尿糖时可有假阳性结果，因此需使用酶法测定来明确有无糖尿。在用苦味酸盐法测定肌酐时，本品可呈现强的肌酐样反应。故建议使用酶法测定，以避免肌酐水平假性升高。若没有酶法测定，则应在下一次头孢匹罗给药前立即抽取血样，因为如果采用推荐剂量及给药间隔，则此时的头孢匹罗血清水平要低于其干扰界限。

注意事项^[2]

肾功能：本品与氨基糖甙类或拌利尿剂合用时应给予注意。所有该类患者均应监测肾功能。肾功能不全：应根据肌酐清除率调整本品的剂量。伪膜性结肠炎：已在经数种不同抗菌素治疗期间及其后观察到严重及持续性的腹泻。这可能是伪膜性结肠炎的症状（大多数病例由难辨梭状芽孢杆菌所致），严重者可危及生命。这是头孢菌素一个相当少见的并发症。一旦考虑到伪膜性结肠炎的诊断（可经结肠镜证实），则应立即停止头孢匹罗治疗并开始特异性的抗菌素治疗（即万古霉素或灭滴灵)。禁止使用抑制肠道蠕动的药物。应事先询问患者是否有β-内酰胺抗菌素过敏史。头孢匹罗严禁用于对头孢菌素曾有即刻过敏反应史的患者。如有任何怀疑，则在首次给药时须有一名医生在场，以处理任何可能发生的过敏反应。

交叉过敏：由于5％-10％的患者存在对青霉素及头孢菌素的交叉过敏，因此在青霉素过敏患者中使用头孢匹罗时应在特别谨慎的情况下进行。首次给药时有必要仔细观察。发生于这两类抗菌素的超敏反应可以相当严重甚至是致命的。发生超敏反应需停止使用本品治疗。血液成分：疗程超过10天，则应监测血象，若出现白细胞减少，应中止治疗。在取得足够的临床经验前，本品禁止使用于儿童。

主要参考资料

[1] CN200710044779.7 硫酸头孢匹罗制备工艺

[2] 注射用硫酸头孢匹罗说明书