伏立诺他的说明书

背景及概述^[1][2]

伏立诺他(vorinostat)是一种去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitor，HDACI)，它可通过干扰去乙酰化酶的活性达到上调抑癌基因，阻断肿瘤细胞生长及诱导肿瘤细胞选择性凋亡的目的。伏立诺他在 2006 年 10 月 6 日被美国 FDA 批准用于治疗经两个全身治疗方案后仍进展、耐药或复发的具有明显皮肤侵犯的外周皮肤 T 细胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma，CTCL)近年来，随着研究的不断深入，伏立诺他在其他肿瘤及艾滋病的治疗方面也表现出了良好的治疗效果。

伏立诺他化学名为 N-羟基-N＇-苯基辛二酰胺，分子式为C₁₄H₂₀ N₂ O₃，分子量 264.327，是一种白色或类白色粉末，极微溶于水，微溶于乙醇、异丙醇、丙酮，易溶于二甲基亚砜，不溶于二氯甲烷。

规格^[1]

胶囊：100 mg

用法用量^[1]

伏立诺他 400 mg，po，qd。如果患者不能耐受治疗，剂量可减少到 300 mg，po。

应用^[1]

1. 外周皮肤 T 细胞淋巴瘤(CTCL)

CTCL 为一种先由皮肤产生病变后，再扩散至淋巴系统或其他器官的淋巴瘤。目前 CTCL 的致病原因尚不清楚，可能和环境中的化学物质，如“杀虫剂” 的慢性长期接触有关。流行病学显示，本疾病大多发生在40~60 岁的成年人，男性与女性的比例约为 2∶1，且随着年龄的增长，罹患率也相对提高。

CTCL 的主要表现型有 2 种：一种为红皮症，另一种为蕈样肉芽肿。伏立诺他能通过诱导细胞分化、阻断细胞周期、诱导细胞调控而发挥治疗 CTCL 的作用。伏立诺他已在 2006 年被美国 FDA 批准为治疗加重、持续和复发或用 2 种全身性药物治疗后无效的 CTCL。美国安德森癌症中心进行了一项关于伏立诺他的Ⅱ期临床研究，主要是观察伏立诺他对难治性 CTCL 患者的有效率、安全性和耐受性。

入组患者为 18 岁以上难治性的和或经常规化疗产生耐药，预计生存期超过 3 个月的 CTCL 患者，将这些患者分为 3 组，第 1 组给予伏立诺他 400 mg·d － 1，间歇期改为 300 mg/d，平均治疗时间 12 周；第 2组患者给予 300 mg·次 － 1，bid，每周 3 d，平均治疗时间为 7 周；第 3 组给予 300 mg/次，bid，平均治疗时间为 7 周。

研究结束后观察各组的有效率，第 1组的 有 效 率 为 31%，第 2 组 为 9.1%，第 3 组33. 3%，第 1 组和第 3 组有效率明显高于第 2 组。33 例患者中有 7 例给予伏立诺他时间为 23 周或更长，其中第 1 组有 4 例，第 2 组 1 例，第 3 组 2 例。在瘙痒症状缓解方面，第 1 组 73% 得到缓解，第 2组和第 3 组分别为 18% 和 44% 。

在安全性和不良反应方面，最常见的不良反应包括疲劳(78% )、腹泻(60% )、恶心(60% )、血小板减少(54% )、味觉障碍(51% )、口干(38% )，尽管 3组中不良反应的发生率方面没有明显差异但第 3组中有 41.7% 的患者出现 3~4 级血小板减少症，而第 1 组和第 3 组仅出现 7.7% 和 8.3% 的 3~4 级血小板减少症。

2.急性髓细胞白血病 ( AML)

在HDAC 抑制剂伏立诺他和 PAＲP 抑制剂 PJ34 联合用于白血病细胞的实验室研究中，分为 3 组，分别为伏立诺他组、PJ34 组和两药联合组，3 组药物分别放入 HL60，MOLT4，U937，K562 细胞培养液中进行培养，评估细胞的增殖、凋亡情况、线粒体膜电位及细胞周期。结果发现 PJ34 组对细胞生长没有影响，伏立诺他组细胞增殖减少，线粒体膜电位有减弱，凋亡细胞的百分率增加。

两药联合组则能进一步减少HL60，MOLT4，K562 细胞的增殖，增加其凋亡，减弱线粒体膜电位，但对 U937 细胞无影响。这一结果显示伏立诺他对髓细胞白血病株体外有抑制其增殖的作用。

3. 急性淋巴细胞白血病

研究发现，伏立诺他和卡非佐米对 T 淋巴细胞白血病细胞有协同作用。卡非佐米为蛋白酶体抑制剂，伏立诺他是组蛋白脱乙酰酶抑制剂。该研究中通过给予致死浓度的卡非佐米和低浓度的伏立诺他作用于经一氧化碳暴露的 T淋巴细胞白血病细胞，白血病细胞出现凋亡，活性氧(ＲOS)急剧增加，线粒体膜电位( MMP) 显著降低，细胞色素 C 的释放增加，半胱天冬酶-9 和-3 的活化作用增强，PAＲP 激酶分裂。此外，联合用药阻断了白血病细胞的 G2-M 期。这些结果表明卡非佐米和伏立诺他对 T 淋巴细胞白血病细胞株有明显的协同作用。

4. 多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤是恶性浆细胞病中最常见的一种类型，其特征是单克隆浆细胞恶性增殖并分泌大量单克隆免疫球蛋白。伏立诺他作为去乙酰化酶抑制剂在治疗多复发的多发性骨髓瘤的作用近年来也逐渐被关注。伏立诺他联合硼替佐米治疗多发性骨髓瘤能延长患者的中位生存期。入组均为非顽固性的曾接受过治疗出现进展的 ECOG 评分≤2 的多发性骨髓瘤患者。

5. 晚期乳腺癌

伏立诺他作为一种 HDAC 抑制剂，能够通过制止 HDAC6 和 Hsp90 病变蛋白使乳腺癌细胞对紫杉类和单抗类药物更加敏感。

药理作用 ^[1]

伏立诺他具有抑制组蛋白去乙酰基酶(HDAC)1 /2 /3(I 型) 和 HDAC6( II 型) 的活性，这些酶催化组蛋白和转录因子的酪氨酸残基去乙酰化。在一些癌细胞中，存在 HDAC 的过度表达或 HDACs 在致癌转录因子的异常聚集，导致核心核小体组蛋白低乙酰化。组蛋白低乙酰化与染色质结构凝聚和基因转录受抑相关。抑制 HDAC 活性可使乙酰基积聚于组蛋白酪氨酸残基上，从而使染色质结构解聚和转录激活。在体外研究中，伏立诺他引起乙酰化的组蛋白聚集以及细胞周期停滞和 /或一些变异细胞的凋亡。但目前伏立诺他的抗肿瘤作用机制尚未完

药代动力学^[1]

吸收、代谢：口服伏立诺他 400 mg 后 4 h(2 ～10 h)达浓度(Cmax)，在 0.5~50 mg/mL 范围内约 71% 的伏立诺他与血浆蛋白结合。伏立诺他的代谢主要经 II 相代谢包括葡萄苷酸化和 B-氧化的水解作用。其两种代谢产物葡糖苷酸和 4-苯胺-4-氧代丁酸无药理活性。

清除：52% 伏立诺他主要通过肾脏清除。伏立诺他和代谢产物葡糖苷酸的平均终末 t1 /2 为2 h，而4-苯胺- 4-氧代丁酸为 11 h。年龄、性别和种族对其药动学无临床意义的影响。

对其他药物的药动学影响：伏立诺他不抑制CYP 酶(肝药酶)的活性，当伏立诺他血药浓度高于10 mol/L时，可能抑制 CYP2C9 和 CYP3A4，伏立诺他影响其他药物代谢的可能性较小。由于伏立诺他不经 CYP 途径代谢，所以与 CYP 抑制剂或诱导剂同用时，不会发生药物间的相互作用，但是尚没有正式的临床研究评价伏立诺他与其他药物的相互作用。

不良反应^[3]

最常见药物相关不良反应可被分类成4种症状复合：胃肠道症状(腹泻，恶心，食欲不振，体重减轻，呕吐，便秘)，全身症状(疲乏，畏寒)，血液学异常(血小板减少，贫血)，和味觉障碍(味觉障碍，口干)。最常见严重药物-相关不良反应为肺栓塞和贫血。

注意事项^[3]

（1）曾报道肺栓塞和深静脉血栓形成。监视患者相关的体征和症状。 

（2）曾发生剂量相关血小板减少和贫血和可能需要调整剂量或终止。    

（3）曾报道胃肠道功能紊乱(如，恶心，呕吐和腹泻)。患者可能需要止吐药，止泻药和液体和电解质替代(防止脱水)。

（4）有轻度和中度肝受损患者应谨慎治疗。

（5）曾观察到高血糖。调整饮食和/或可能需要治疗葡萄糖增加。    

（6）在基线时和治疗期间定期监视电解质。

（7）监视血细胞计数和化学测试，包括电解质，葡萄糖和血清肌酐，治疗的头2个月期间每2周和其后每月。

（8）曾报道ZOLINZA和其他HDAC抑制剂同时使用(如，丙戊酸[valproic acid])严重血小板减少和胃肠道出血。监视血小板计数。

（9）当妊娠妇女给药时可能发生胎儿危害。应忠告妇女对胎儿潜在危害。

药物相互作用^[1]

本品与香豆素衍生物类抗凝血药合用时，能延长凝血酶原时间，应仔细监测。

制备 ^[4]

方法1：由起始原料辛二酰氯，苯胺，盐酸羟胺和氢氧化钾一锅煮，通过柱层析得到产品，过程如下：

方法2：由起始原料辛二酸经与苯胺缩合成:辛二酰苯胺单酸，再经过酯化，盐酸羟胺酰胺化得到产品，过程如下：

方法3：由起始原料辛二酸用醋酐脱水得到:辛二酸酐，再和苯胺开环得到辛二酰苯胺单酸，用盐酸羟胺酰胺化得到产品，过程如下：

方法4：选用DCC（二:环己基碳二亚胺）和CDI（羰基二咪唑）作为羧基活化剂，以辛二酸为起始原料，将辛二酸的羧基活化后与苯胺1：1缩合生成辛二酰苯胺单酸，然后在CDI活化的下与盐酸羟胺成酰胺化得到高纯度的伏立诺他，经精制得到的产品纯度高达99.9 %，总收率超过45 %。合成路线如下：

主要参考资料

[1] 伏立诺他临床应用新进展

[2] 抗肿瘤药伏立诺他药理毒理研究进展

[3] 伏立诺他胶囊说明书

4] 新型抗癌药伏立诺他的合成新工艺