草酸艾司西酞普兰的药理作用

背景及概述^[1][2]

抑郁症近些年来的发病率逐渐表现出上升趋势，不仅会严重影响患者的生活质量，同时也会给患者家庭和社会带来较大压力。虽说已有部分药物在临床上取得不错效果，但都会存在不同程度的不良反应，长期疗效普遍不满意，如何对抑郁症予以治疗一直是临床上的关注重点。草酸艾司西酞普兰( escitalopram oxalate)是由丹麦的Lundbeck 公司开发的一种新型抗抑郁症药物，为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，对内源性和非内源性的抑郁症均有较好疗效。2002 年，草酸艾司西酞普兰及其片剂在瑞士上市，2006 年在我国上市，商品名为来士普( Lexapro)，已成为抑郁症治疗的一线药物［2草酸艾司西酞普兰是一种5 － 羟色胺新型再提取抑制剂类药物，从分子学角度来看，草酸艾司西酞普兰是草酸西酞普兰的S 异构体，且有药理学研究表明草酸艾司西酞普兰是草酸西酞普兰发挥药物活性的关键成分。国外有研究认为，草酸艾司西酞普兰对于内源性抑郁症的疗效确切，且安全性高，与临床上其他类型抗抑郁药物相比，草酸艾司西酞普兰对于5 － 羟色胺的转运体具有更高的特异性和选择性，且临床经验显示患者的耐受性良好，临床应用效果确切。草酸艾司西酞普兰自2002 年在美国上市并推广使用后，近些年在我国的临床应用中取得不错效果，但此类进口药物的成本较高，药物经济学不佳，临床推广受到限制。

药理作用^[3]

动物实验表明，艾司西酞普兰为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂，而对去甲肾上腺素和多巴胺再摄取作用微弱，其作用为西酞普兰左旋对映体作用的100倍。艾司西酞普兰对5-羟色胺1～7受体或其他受体包括肾上腺素α和β、多巴胺1～5、组胺1、蕈毒碱1～5和苯二氮䓬受体无作用或非常小，另外对Na⁺、K⁺、Cl^-和Ca⁺离子通道无作用。

药代动力学^[4]

吸收：口服吸收完全，不受食物的影响（口服多次给药后平均4小时达到血浆峰浓度），与西酞普兰一样，本品的绝对生物利用度约为80%。

分布：口服给药后的表观分布容积（Vd）约为12～26L/kg。本品及其代谢产物的血浆蛋白结合率约为80%。

代谢：本品在肝脏内主要经去甲基化和去二甲基化代谢。两种代谢产物都有药理活性。另外，N基团可被氧化生成N氧化代谢产物。原形药物及代谢产物可以部分经葡萄糖醛酸化排泄。多次给药后，去甲基化和去二甲基化的代谢产物平均血浆浓度分别是原形药物浓度的28%～31%和<5%。本品的去甲基化主要由细胞色素P450（CYP）2C19酶代谢，CYP3A4和CYP2D6 也可能起到部分作用。

消除：多次给药后消除半衰期约为30小时，口服药物的血浆清除率（CLoral）约为0.6 L/分钟，药物的主要代谢产物半衰期更长，本品及其代谢产物主要经肝脏（代谢）和肾脏消除，主要以代谢产物形式从尿液中排泄。

本品的药代动力学呈线性，大约在一周后达稳态血浆浓度，每日剂量10mg的平均稳态血浆浓度为50nmol/L（范围：20～125nmol/L）。

毒理学^[4]

遗传毒性：消旋西酞普兰Ames试验中，在无代谢活化条件下5个试验菌株中有2 个菌株（TA98 和TA1537）结果为阳性。消旋西酞普兰CHL染色体畸变试验中，在有或无代谢活化条件下结果均为阳性。消旋西酞普兰小鼠淋巴瘤细胞正向基因突变试验（HPRT）、大鼠肝脏细胞程序外DNA合成试验（UDS）、人淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：生育力试验中，大鼠经口给予消旋西酞普兰32、48、72 mg/kg/天，可见各剂量组交配率降低，剂量≥32 mg/kg/天时生育力降低，剂量为48 mg/kg/天时妊娠时间延长。大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给予艾司西酞普兰56、112、150 mg/kg/天，中、高剂量（根据mg/m2推算，相当于人推荐剂量[MRHD] 20 mg/天的56倍以上）时，可见胎仔体重降低和骨化延迟，各剂量组均可见母体毒性（临床异常症状、体重增量减少、摄食量降低），未见致畸作用；发育的无影响剂量为56 mg/kg/天，相当于MRHD的约28倍。妊娠大鼠围产期给予艾司西酞普兰6、12、24、48 mg/kg/天，最高剂量组（相当于MRHD的约24倍）子代死亡率轻微升高及生长轻微迟滞，并可见轻微母体毒性（临床异常症状、体重增量减少、摄食量降低），24 mg/kg/天剂量组可见子代死亡率轻微升高；无影响剂量为12 mg/kg/天，相当于MRHD的约6倍。在动物生殖毒性试验中，消旋西酞普兰可见对胚胎/胎仔发育和出生后发育的不良影响，包括在高于人体治疗剂量时出现的致畸性。大鼠胚胎/胎仔毒性试验中，大鼠经口给予消旋西酞普兰32、56、112 mg/kg/天，高剂量时可见胚胎/胎仔生长抑制和存活率降低，胎仔畸形发生率增加（包括心血管和骨骼缺陷）及母体毒性（临床异常症状、体重增量减少），发育的无影响剂量为56 mg/kg/天。家兔经口给予消旋西酞普兰剂量高达16mg/kg/天未见明显胚胎/胎仔发育毒性。围产期毒性试验中，大鼠经口给予消旋西酞普兰4.8、12.8、32 mg/kg/天，高剂量组可见出生后4天内幼鼠死亡率增加，幼鼠生长停滞，无影响剂量为12.8 mg/kg/天。

致癌性：NMRI/BOM小鼠和COBS WI大鼠经口给予消旋西酞普兰，分别连续给药18和24个月。小鼠在剂量高达240 mg/kg/天时未见致癌性。大鼠在剂量为8或24 mg/kg/天时，可见小肠癌的发生率增加。此现象与人的相关性尚不明确。

适应证^[3]

用于重症抑郁症及广泛性焦虑症的治疗。

用法用量^[3]

1. 重症抑郁症：起始剂量一日1次，每次10mg，1周后可以增至一日1次，每次20mg，早晨或晚上口服。一般情况下应持续几个月甚至更长时间的治疗。老年患者或肝功能不全者建议一日1次，每次10mg，轻度或中度肾功能不全者无需调节剂量。

2. 广泛性焦虑：起始剂量一日1次，每次10mg，1周后可以增至一日1次，每次20mg，早晨或晚上口服。

不良反应^[3]

约5%的患者有失眠、阳痿、恶心、便秘、多汗、口干、疲劳、嗜睡。约2%的患者有头痛、上呼吸道感染、背痛、咽炎和焦虑等。偶见报道可引起躁狂或轻度躁狂或低钠血症。

禁忌^[3]

对艾司西酞普兰或任一辅料过敏者禁忌使用。

注意事项 ^[3]

1. 肝肾功能不全、有惊厥史、心脏病、甲状腺疾病、电解质紊乱、其他精神疾病(例如双相情感障碍)或有自杀念头者应慎用。

2. 服药期间不宜操作机器。

3. 孕妇或哺乳期妇女应慎用。

4. 对婴幼儿的安全性没有临床资料。

5. 至少停用单胺氧化酶抑制剂14天后才可以调换本药，同样，停用本药14天后才可以用单胺氧化酶抑制剂。停药时应逐渐减量。

药物相互作用 ^[3]

1. 禁与单胺氧化酶抑制剂并用。

2. 与酒精和中枢神经系统药物(例如抗抑郁药)并用时应慎重。

3. 与阿司匹林、华法林等抗凝血药合用时可能有引起上消化道出血的危险，应慎用。

4. 锂盐可能增加艾司西肽普兰的作用，合用时应慎用。

5.  酶诱导剂卡马西平可能增加艾司西肽普兰的代谢，两者合用时应增加后者的剂量。

6. 与美托洛尔合用对患者的血压和心率没有明显影响。

7.艾司西肽普兰不应与西肽普兰合用。

规格^[3]

片剂：5mg；10mg。

制备 ^[5]

步骤1：将(S)-4-[4-(二甲氨基)-1-(4-氟苯基)-1-羟基丁基]-3-(羟甲基)-苯氰用 二氯甲烷溶解后，冷却至0～10℃，加入碱和甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，保温至反应完毕；然后加入水，用NaOH水溶液调节pH值至9～12，分离出有机相，用饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相，过滤得到艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液；

步骤2：向步骤(1)的艾司西酞普兰的二氯甲烷溶液中直接加入草酸，搅拌，得到艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液；

步骤3：向步骤(2)的艾司西酞普兰草酸盐的二氯甲烷溶液中加入丙酮、乙醇或异丙醇，降温至0～10℃搅拌析晶，抽滤烘干，得到草酸艾司西酞普兰。

主要参考资料

[1] 草酸艾司西酞普兰的有关物质检查及含量测定方法

[2] 两种草酸艾司西酞普兰治疗抑郁症的疗效及安全性分析

[3] 新编临床药物学

[4] 草酸艾司西酞普兰片说明书

[5] CN201110103057.0 艾司西酞普兰草酸盐的制备方法