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(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮的制备方法及应用

发布日期:2019/1/11 9:08:04

背景及概述[1][2]

(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮是一种有机化学物质,属于酮类化合物,可用作医药化工中间体。

制备[1-2]

方法一

步骤1.氨基酯(#I1)的合成。在0℃下,向氨基酸(100.0g,775.0mmol)在甲醇 (1.3L)中的溶液滴加亚硫酰氯(56.0mL,775.0mmol),并使反应混合物在室温搅拌2小时。在 真空下去除过量的甲醇以得到粗制化合物。将其溶解在DCM中,用NaHCO3饱和水溶液清洗,经Na2SO4干燥,并浓缩以得到呈黄色油的粗制物#I1(80g,72%)。Rf:0.4(在DCM中的10%甲醇,呈KMnO4活性)。

1HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.92-2.01(m,1H),2.03-2.16(m,2H),2.27-2.37(m, 1H),3.67(s,3H),4.16-4.20(m,1H),8.00(s,1H)。

步骤2.氨基醇(#I2)的合成。在0℃下,向#I1(80.0g,558.9mmol)在乙醇(800mL)中 的溶液分批添加NaBH4(21.1g,558.9mmol),持续30分钟,并且搅拌在室温下持续5小时。将反应混合物用浓HCl酸化,经过CeliteTM垫过滤,并用乙醇清洗。在真空下去除乙醇以得到呈 无色粘稠油的#I2(48g,75%)。Rf:0.3(50%EtOAc:石油醚,呈KMnO4活性)。LCMS m/z=116.0(M+H)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.65-1.78(m,1H), 1.90-2.13 (m,3H),2.27-2.37(m,1H),3.30(d,2H,J=6Hz),3.46-3.56(m,1H),7.59(s,1H)。

方法二

如下图如所示,通过分子内关环形成:

应用[1]

(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮可用于制备一类选择性雌激素受体调节剂(SARM),用于治疗和预防与雄激素受体的调节相关的某些疾病或病症。雄激素受体("AR")是配体-活化转录调节蛋白,其通过其与内源性雄激素的活性 而介导雄性的性发育和性功能的诱导。雄激素甾体在许多生理过程中发挥重要作用,包括雄性的性特征的发育和维持,例如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生和雄性的毛发分布。 内源性甾体雄激素包括睾酮和二氢睾酮("DHT")。多年来,已经知道与AR结合并以雄激素形式(例如庚酸睾酮)发挥作用或以抗雄激素形式(例如醋酸环丙孕酮)发挥作用的甾体配体,并且已在临床上使用。

如上图所示,CN201580041062.X 报道了(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮可用于制备化合物30,.来自雄激素受体介导的转录测定的化合物30的EC50值为0.1Nm。

主要参考资料

[1] CN201580041062.X作为选择性雄激素受体调节剂的腈衍生物

[2] European Journal of Organic Chemistry, 2014(13), 2714-2725; 2014