(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮的制备方法及应用

发布日期:2020/10/25 9:01:40

背景及概述^[1][2]

(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮是一种有机化学物质，属于酮类化合物，可用作医药化工中间体。

制备^[1-2]

方法一

步骤1.氨基酯(#I1)的合成。在0℃下，向氨基酸(100.0g,775.0mmol)在甲醇 (1.3L)中的溶液滴加亚硫酰氯(56.0mL,775.0mmol)，并使反应混合物在室温搅拌2小时。在真空下去除过量的甲醇以得到粗制化合物。将其溶解在DCM中，用NaHCO₃饱和水溶液清洗，经Na₂SO₄干燥，并浓缩以得到呈黄色油的粗制物#I1(80g,72％)。Rf:0.4(在DCM中的10％甲醇，呈KMnO₄活性)。

¹HNMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.92-2.01(m,1H),2.03-2.16(m,2H),2.27-2.37(m, 1H),3.67(s,3H),4.16-4.20(m,1H),8.00(s,1H)。

步骤2.氨基醇(#I2)的合成。在0℃下，向#I1(80.0g,558.9mmol)在乙醇(800mL)中的溶液分批添加NaBH₄(21.1g,558.9mmol)，持续30分钟，并且搅拌在室温下持续5小时。将反应混合物用浓HCl酸化，经过CeliteTM垫过滤，并用乙醇清洗。在真空下去除乙醇以得到呈无色粘稠油的#I2(48g,75％)。Rf:0.3(50％EtOAc:石油醚,呈KMnO₄活性)。LCMS m/z=116.0(M+H)。¹H NMR(300MHz,d6-DMSO):δ1.65-1.78(m,1H), 1.90-2.13 (m,3H),2.27-2.37(m,1H),3.30(d,2H,J＝6Hz),3.46-3.56(m,1H),7.59(s,1H)。

方法二

如下图如所示，通过分子内关环形成：

应用^[1]

(R)-(-)-5-羟甲基-2-吡咯烷酮可用于制备一类选择性雌激素受体调节剂(SARM)，用于治疗和预防与雄激素受体的调节相关的某些疾病或病症。雄激素受体("AR")是配体-活化转录调节蛋白，其通过其与内源性雄激素的活性而介导雄性的性发育和性功能的诱导。雄激素甾体在许多生理过程中发挥重要作用，包括雄性的性特征的发育和维持，例如肌肉和骨量、前列腺生长、精子发生和雄性的毛发分布。内源性甾体雄激素包括睾酮和二氢睾酮("DHT")。多年来，已经知道与AR结合并以雄激素形式(例如庚酸睾酮)发挥作用或以抗雄激素形式(例如醋酸环丙孕酮)发挥作用的甾体配体，并且已在临床上使用。