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甲钴胺的药理作用

发布日期:2019/1/10 13:19:20

背景及概述[1]

甲钴胺化学名为Co-[α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)-]-Coβ-甲基钴酰胺,是日本卫材株式会社研制开发的辅酶维生素B12类药物,为抗贫血新药,用于糖尿病周围神经疾病及因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞贫血,现周围神经疾病的治疗。与其它维生素B12类药物相比,甲钴胺在神经系统内传递性好,可促进核酸、蛋白及脂肪的代谢。药理上通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成,从而修复受损伤的周围神经。临床上对糖尿病神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病尤其对麻木、疼痛及麻痹有明显效果,是目前临床上治疗该类疾病的有效药物,并且副作用极小。此外,有研究表明,甲钴胺是有效治疗帕金森症、阿尔兹海默综合征、肌肉萎缩和神经衰弱的潜在药物。

药理作用[1][7]

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12,参与一碳单位循环,在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。动物实验发现,甲钴胺比氰钴胺易于进入神经元细胞器,参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成,促进叶酸的利用和核酸代谢,且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强;能促进轴突运输功能和轴突再生,使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化;对药物引起的神经退变,如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的小鼠轴突退变及自发高血压大鼠神经疾病,具有抑制作用;能使延迟的神经轴突传递和神经递质减少恢复正常,通过提高神经纤维兴奋性,恢复终板电位诱导,使饲以胆碱缺乏饲料大鼠的脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。体外研究表明,甲钴胺可促进培养的大鼠组织中卵磷脂的合成和神经元髓鞘形成。

合成路线[2][3][4]

合成路径1:

以氰钴胺为起始原料,经硼氢化钠还原后用碳酸二甲酯的甲基化反应来生产甲钴胺。具体步骤如下:在35-40℃下、在惰性气氛和红光中,经2小时的时间向搅拌下的10g(0.0074mol)氰钴胺、0.65g(0.0027mol)六水合氯化钴(II)、6.65g(0.075mol)碳酸二甲酯在125ml水中的混合物中添加4.2g(0.11mol)硼氢化钠和0.42g 1 N氢氧化钠在25ml水中的溶液。在相同温度下搅拌4小时后,在10℃下冷却该混合物,再搅拌3小时,然后过滤。用200ml丙酮/水(60:40 v/v)处理所得到的固体并过滤。在减压下浓缩得到的溶液直到除去丙酮。通过500ml非极性树脂色谱处理该水溶液。通过首先用水洗涤直到电导率恒定、然后用甲醇/水(50:50 v/v)的混合物洗脱甲基钴胺来除去所有的无机盐。在减压下浓缩含有纯产物的洗脱液,然后用10体积的丙酮使其沉淀以得到8.4g(85%)。

合成路径2:

以氰钴胺为起始原料,经硼氢化钠还原后用碘甲烷的甲基化反应来生产甲钴胺。具体步骤如下:于暗室红色光线下,在3L三口瓶中,加入纯化水1L,氩气保护下,加入氰钴胺20.1g,搅拌,滴加5g/L硼氢化钠的乙醇溶液1L,颜色变酒红色;倒入5g/50mL FeSo4水溶液,5分钟后加入48.2g碘甲烷,搅拌反应1h过滤,浓缩至300mL,加入丙酮,0-5℃析晶2h,过滤后,真空干燥得甲钴胺粗品,柱色谱洗脱,精制提纯后得成品甲钴胺。

合成路径3:

以氰钴胺为起始原料,在钴盐存在下,用硼氢化钠和甲醛对氰钴胺进行还原甲基化来生产甲钴胺。具体步骤如下:在500mL玻璃反应瓶中,按配比加入20g氰钴胺,1.4g六水合氯化钴,250mL纯化水,搅拌冷却至10-15℃溶解,保持10-15℃搅拌,开始同时滴加溶解NaBH4的纯化水溶液(6g/60mL),甲醛(37-40% w/w)水溶液的甲醇溶液(40.5mL甲醛水溶液/25.5mL甲醇),约45min滴完,继续反应2小时,反应结束后,用36%醋酸调反应液pH至6.0,搅拌15分钟复测至pH保持不变,然后控制真空度-0.08兆帕,温度40℃以下减压蒸馏,至无馏分蒸出时降温,反应液备用。再将反应液用树脂洗脱,丙酮中溶解析晶提纯,得产品甲钴胺。

药代动力学[1][7]

1.一次性给药

健康人一次口服120μg~1500μg,无论哪个剂量,均在给药后3小时达到最高血药浓度,其吸收呈剂量依赖性。服药后8小时,尿中总B12的排泄量为用药后24小时排泄量的40%-80%。

2.连续给药

观察健康人连续12周每天口服1500μg,至停药后4周的血清中总B12的变化值。给药4周后其值为给药前的约2倍,以后逐渐增加,到12周后达约2.8倍,即使中止给药4周后仍显示为给药前的约1.8倍。

临床评价[5][6]

1. 治疗糖尿病神经病变。100例糖尿病神经病变患者随机分为对照组(48例)和观察组(52例),对照组患者采用常规治疗方案,包括注射胰岛素、口服降糖药和适当运动锻炼。观察组加用甲钴胺治疗,肌内注射500/次,1次,1个月为1个疗程。对照组显效15例(31.3%),有效23例(47.9%),无效10例(20.8%),总有效38例(79.2%);观察组患者显效21例(40.4%),有效28例(53.8%),无效3例(5.8%),总有效49例(94.2%)。且治疗后观察组的神经传导速度明显优于对照组。

2. 迅速缓解神经痛。临床研究显示,单剂量静脉注射甲钴胺500μg,50%以上的病人疼痛减轻,用药1d后,三叉神经痛消失的患者占54%,减轻的患者约占38%,总有效为92%;枕大神经痛消失的患者约占64%,减轻的患者约占29%,总有效率为93%。其中疼痛消失的病例中,三叉神经痛患者约有64%无复发,枕大神经痛患者约有67%无复发。这表明甲钴胺对缓解神经痛有很好的疗效。

3. 治疗脊髓亚急性联合变性。对照组采用常规治疗。给予维生素C 100mg/次,1次/d,口服。维生素B2口服,25~100μg/次,1次/d。连续治疗1个月。观察组在对照组的基础上,给予甲钴胺1.5mg,1次/d,肌肉注射,连续治疗1个月。观察组患者治疗总有效率97.50%,显著高于对照组的80.00%。

适应症[7]

(1)[神经内外科]多发性神经炎、三叉神经痛;脑意外事件的后遗症、脑外伤、血管硬化引起的神经障碍;失眠、多梦、烦躁、易怒;酒精性神经炎;自律神经障碍。

(2)[内科]内分泌科:糖尿病性神经病变;肝病类科:肝功能异常的神经炎;血液科:巨幼红细胞贫血。

(3)[五官科]面部神经麻痹;耳鸣、重听、眩晕、耳聋;耳平衡障碍;味觉、嗅觉功能异常。

(4)[眼科]糖尿病性视网膜病变;视神经炎、复视、青光眼引起的视神经萎缩。

(5)[骨科]坐骨神经痛、椎间盘突出、骨刺、肩颈酸痛、腰痛、骨折、运动伤害。

(6)[妇产科]妊娠性贫血、下肢麻木;更年期神经功能异常。

(7)[皮肤科]带状疱疹、湿疹、各种皮肤炎引起的神经炎、神经痛。

(8)[肿瘤科]放化疗引起的造血功能损害及神经伤害。

规格[7]

胶囊:0.5mg/粒

注射剂:1ml:0.5mg

用法用量[7]

1.周围神经病:

成人一次0.5mg,一日1次,一周3次,口服胶囊或肌内注射或静脉注射针剂,可按年龄、症状酌情增

2、巨幼细胞性贫血:

成人一次0.5mg,一日1次,一周3次,口服胶囊肌内注射或静脉注射针剂。给药约两个月后,作为维持治疗每隔1~3个月可给予一次0.5mg。

不良反应[7]

1、严重不良反应(频度不明)

过敏症反应:会引起血压下降、呼吸困难等过敏症反应,应密切观察患者,如果出现这种反应,应立即中止用药,并采取适当的措施。

2、其它不良反应

(1)过敏反应:皮疹(<0.1%),如果出现这些不良反应,应停止用药。

(2)其它:头痛、发烧感〔<0.1%);出汗、肌内注射部位疼痛、硬结(频度不明)。如果出现这些不良反应,应停止用药。

药物相互作用[7]

1. 与新霉素、对氨基水杨酸、组胺H2-受体阻滞剂或秋水仙碱合用,甲钴胺的胃肠道吸收降低。

2. 与口服避孕药合用,血浓度降低。

3. 与注射用氯霉素合用,治疗贫血的效果降低。     

注意事项[7]

1. 如果服用一个月以上无效,则无需继续服用。

2. 从事汞及其化合物的人员,不宜长期大量服用。

3. 开封后应避光、避湿保存。

禁忌[7]

禁用于对甲钴胺有过敏史的患者

孕妇及哺乳期妇女用药[7]

虽然甲钴胺在动物试验中未表现致畸作用,但其对怀孕妇女的安全性尚不明确。

尚不明确甲钴胺是否通过妇女乳汁分泌,但动物试验报告甲钴胺有乳汁分泌。本品在哺乳期妇女的安全性尚不明确。

儿童用药[7]

遵医嘱

老年患者用药[7]

由于老年人机能减退,建议在医生指导下酌情减少用量。

主要参考资料

[1] 胡小姜, 徐敏. 甲钴胺的药理及临床作用[J]. 中国药师, 2000, 3(2):100-102.

[2] J·萨拉里斯,I·佩切,X·坎普斯,生产甲基钴胺的方法,CN 200680009228,申请日2006-03-22

[3] 彭海燕, 曾繁荣, 李刚, 等. FeSO4 促进下一锅化合成甲钴胺[J]. 赣南师范大学学报, 2017, 38(6): 72-73.

[4] 沈乃涛,任业明,赵思太,一种新型制备甲钴胺的化学合成方法,CN 201310038988,申请日2013-01-01

[5] 刘海娟. 甲钴胺治疗糖尿病神经病变的临床效果观察[J]. 糖尿病新世界, 2015, 35(4): 34-34.

[6] 张建国, 刘晓伟. 大剂量甲钴胺治疗脊髓亚急性联合变性40例临床分析[J]. 临床医学研究与实践, 2018, 3(8): 36-37.

[7] 甲钴胺胶囊说明书