甲钴胺的药理作用

背景及概述^[1]

甲钴胺化学名为Co-[α-(5,6-二甲基苯并咪唑基)-]-Coβ-甲基钴酰胺，是日本卫材株式会社研制开发的辅酶维生素B12类药物，为抗贫血新药，用于糖尿病周围神经疾病及因缺乏维生素B12引起的巨幼红细胞贫血，现周围神经疾病的治疗。与其它维生素B12类药物相比，甲钴胺在神经系统内传递性好，可促进核酸、蛋白及脂肪的代谢。药理上通过促进神经细胞内核酸和蛋白质以及神经髓鞘的合成，从而修复受损伤的周围神经。临床上对糖尿病神经障碍、多发性神经炎等周围神经疾病尤其对麻木、疼痛及麻痹有明显效果，是目前临床上治疗该类疾病的有效药物，并且副作用极小。此外，有研究表明，甲钴胺是有效治疗帕金森症、阿尔兹海默综合征、肌肉萎缩和神经衰弱的潜在药物。

药理作用^[1][7]

甲钴胺是一种内源性的辅酶B12，参与一碳单位循环，在由同型半胱氨酸合成蛋氨酸的转甲基反应过程中起重要作用。动物实验发现，甲钴胺比氰钴胺易于进入神经元细胞器，参与脑细胞和脊髓神经元胸腺嘧啶核苷的合成，促进叶酸的利用和核酸代谢，且促进核酸和蛋白质合成作用较氰钴胺强；能促进轴突运输功能和轴突再生，使链脲霉素诱导的糖尿病大鼠坐骨神经轴突骨架蛋白的运输正常化；对药物引起的神经退变，如阿霉素、丙烯酰胺、长春新碱引起的小鼠轴突退变及自发高血压大鼠神经疾病，具有抑制作用；能使延迟的神经轴突传递和神经递质减少恢复正常，通过提高神经纤维兴奋性，恢复终板电位诱导，使饲以胆碱缺乏饲料大鼠的脑内乙酰胆碱恢复到正常水平。体外研究表明，甲钴胺可促进培养的大鼠组织中卵磷脂的合成和神经元髓鞘形成。

合成路线^[2][3][4]

合成路径1：

以氰钴胺为起始原料，经硼氢化钠还原后用碳酸二甲酯的甲基化反应来生产甲钴胺。具体步骤如下：在35-40℃下、在惰性气氛和红光中，经2小时的时间向搅拌下的10g（0.0074mol）氰钴胺、0.65g（0.0027mol）六水合氯化钴（II）、6.65g（0.075mol）碳酸二甲酯在125ml水中的混合物中添加4.2g（0.11mol）硼氢化钠和0.42g 1 N氢氧化钠在25ml水中的溶液。在相同温度下搅拌4小时后，在10℃下冷却该混合物，再搅拌3小时，然后过滤。用200ml丙酮/水（60:40 v/v）处理所得到的固体并过滤。在减压下浓缩得到的溶液直到除去丙酮。通过500ml非极性树脂色谱处理该水溶液。通过首先用水洗涤直到电导率恒定、然后用甲醇/水（50:50 v/v）的混合物洗脱甲基钴胺来除去所有的无机盐。在减压下浓缩含有纯产物的洗脱液，然后用10体积的丙酮使其沉淀以得到8.4g（85%）。

合成路径2：

以氰钴胺为起始原料，经硼氢化钠还原后用碘甲烷的甲基化反应来生产甲钴胺。具体步骤如下：于暗室红色光线下，在3L三口瓶中，加入纯化水1L，氩气保护下，加入氰钴胺20.1g，搅拌，滴加5g/L硼氢化钠的乙醇溶液1L，颜色变酒红色；倒入5g/50mL FeSo4水溶液，5分钟后加入48.2g碘甲烷，搅拌反应1h过滤，浓缩至300mL，加入丙酮，0-5℃析晶2h，过滤后，真空干燥得甲钴胺粗品,柱色谱洗脱，精制提纯后得成品甲钴胺。

合成路径3：

以氰钴胺为起始原料，在钴盐存在下，用硼氢化钠和甲醛对氰钴胺进行还原甲基化来生产甲钴胺。具体步骤如下：在500mL玻璃反应瓶中，按配比加入20g氰钴胺，1.4g六水合氯化钴，250mL纯化水，搅拌冷却至10-15℃溶解，保持10-15℃搅拌，开始同时滴加溶解NaBH₄的纯化水溶液（6g/60mL），甲醛（37-40% w/w）水溶液的甲醇溶液（40.5mL甲醛水溶液/25.5mL甲醇），约45min滴完，继续反应2小时，反应结束后，用36%醋酸调反应液pH至6.0，搅拌15分钟复测至pH保持不变，然后控制真空度-0.08兆帕，温度40℃以下减压蒸馏，至无馏分蒸出时降温，反应液备用。再将反应液用树脂洗脱，丙酮中溶解析晶提纯，得产品甲钴胺。

药代动力学^[1][7]

1．一次性给药

健康人一次口服120μg~1500μg，无论哪个剂量，均在给药后3小时达到最高血药浓度，其吸收呈剂量依赖性。服药后8小时，尿中总B12的排泄量为用药后24小时排泄量的40%-80%。

2．连续给药

观察健康人连续12周每天口服1500μg，至停药后4周的血清中总B12的变化值。给药4周后其值为给药前的约2倍，以后逐渐增加，到12周后达约2.8倍，即使中止给药4周后仍显示为给药前的约1.8倍。

临床评价^[5][6]

1. 治疗糖尿病神经病变。100例糖尿病神经病变患者随机分为对照组（48例）和观察组（52例），对照组患者采用常规治疗方案，包括注射胰岛素、口服降糖药和适当运动锻炼。观察组加用甲钴胺治疗，肌内注射500/次，1次，1个月为1个疗程。对照组显效15例（31.3%），有效23例（47.9%），无效10例（20.8%），总有效38例（79.2%）；观察组患者显效21例（40.4%），有效28例（53.8%)，无效3例（5.8%），总有效49例（94.2%）。且治疗后观察组的神经传导速度明显优于对照组。

2. 迅速缓解神经痛。临床研究显示，单剂量静脉注射甲钴胺500μg，50%以上的病人疼痛减轻，用药1d后，三叉神经痛消失的患者占54%，减轻的患者约占38%，总有效为92%；枕大神经痛消失的患者约占64%，减轻的患者约占29%，总有效率为93%。其中疼痛消失的病例中，三叉神经痛患者约有64%无复发，枕大神经痛患者约有67%无复发。这表明甲钴胺对缓解神经痛有很好的疗效。

3. 治疗脊髓亚急性联合变性。对照组采用常规治疗。给予维生素C 100mg/次，1次/d，口服。维生素B2口服，25~100μg/次，1次/d。连续治疗1个月。观察组在对照组的基础上，给予甲钴胺1.5mg，1次/d，肌肉注射，连续治疗1个月。观察组患者治疗总有效率97.50%，显著高于对照组的80.00%。

适应症^[7]

（1）[神经内外科]多发性神经炎、三叉神经痛；脑意外事件的后遗症、脑外伤、血管硬化引起的神经障碍；失眠、多梦、烦躁、易怒；酒精性神经炎；自律神经障碍。

（2）[内科]内分泌科：糖尿病性神经病变；肝病类科：肝功能异常的神经炎；血液科：巨幼红细胞贫血。

（3）[五官科]面部神经麻痹；耳鸣、重听、眩晕、耳聋；耳平衡障碍；味觉、嗅觉功能异常。

（4）[眼科]糖尿病性视网膜病变；视神经炎、复视、青光眼引起的视神经萎缩。

（5）[骨科]坐骨神经痛、椎间盘突出、骨刺、肩颈酸痛、腰痛、骨折、运动伤害。

（6）[妇产科]妊娠性贫血、下肢麻木；更年期神经功能异常。

（7）[皮肤科]带状疱疹、湿疹、各种皮肤炎引起的神经炎、神经痛。

（8）[肿瘤科]放化疗引起的造血功能损害及神经伤害。

规格^[7]

胶囊：0.5mg/粒

注射剂：1ml：0.5mg

用法用量^[7]

1.周围神经病：

成人一次0.5mg，一日1次，一周3次，口服胶囊或肌内注射或静脉注射针剂，可按年龄、症状酌情增

2、巨幼细胞性贫血：

成人一次0.5mg，一日1次，一周3次，口服胶囊肌内注射或静脉注射针剂。给药约两个月后，作为维持治疗每隔1~3个月可给予一次0.5mg。

不良反应^[7]

1、严重不良反应（频度不明）

过敏症反应：会引起血压下降、呼吸困难等过敏症反应，应密切观察患者，如果出现这种反应，应立即中止用药，并采取适当的措施。

2、其它不良反应

（1）过敏反应：皮疹（<0.1%），如果出现这些不良反应，应停止用药。

（2）其它：头痛、发烧感〔<0.1%）；出汗、肌内注射部位疼痛、硬结（频度不明）。如果出现这些不良反应，应停止用药。

药物相互作用^[7]

1. 与新霉素、对氨基水杨酸、组胺H2-受体阻滞剂或秋水仙碱合用，甲钴胺的胃肠道吸收降低。

2. 与口服避孕药合用，血浓度降低。

3. 与注射用氯霉素合用，治疗贫血的效果降低。     

注意事项^[7]

1. 如果服用一个月以上无效，则无需继续服用。

2. 从事汞及其化合物的人员，不宜长期大量服用。

3. 开封后应避光、避湿保存。

禁忌^[7]

禁用于对甲钴胺有过敏史的患者

孕妇及哺乳期妇女用药^[7]

虽然甲钴胺在动物试验中未表现致畸作用，但其对怀孕妇女的安全性尚不明确。

尚不明确甲钴胺是否通过妇女乳汁分泌，但动物试验报告甲钴胺有乳汁分泌。本品在哺乳期妇女的安全性尚不明确。

儿童用药^[7]

遵医嘱

老年患者用药^[7]

由于老年人机能减退，建议在医生指导下酌情减少用量。

主要参考资料

[1] 胡小姜, 徐敏. 甲钴胺的药理及临床作用[J]. 中国药师, 2000, 3(2):100-102.

[2] J·萨拉里斯，I·佩切，X·坎普斯，生产甲基钴胺的方法，CN 200680009228，申请日2006-03-22

[3] 彭海燕, 曾繁荣, 李刚, 等. FeSO4 促进下一锅化合成甲钴胺[J]. 赣南师范大学学报, 2017, 38(6): 72-73.

[4] 沈乃涛，任业明，赵思太，一种新型制备甲钴胺的化学合成方法，CN 201310038988，申请日2013-01-01

[5] 刘海娟. 甲钴胺治疗糖尿病神经病变的临床效果观察[J]. 糖尿病新世界, 2015, 35(4): 34-34.

[6] 张建国, 刘晓伟. 大剂量甲钴胺治疗脊髓亚急性联合变性40例临床分析[J]. 临床医学研究与实践, 2018, 3(8): 36-37.

[7] 甲钴胺胶囊说明书