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2-氟苯硫酚作为医药化工合成中间体的应用

发布日期:2019/1/2 10:31:28

背景及概述[1][2]

2-氟苯硫酚是一种透明无色至淡黄色液体,密度1.2 g/mL at 25 °C(lit.),沸点61-62 °C35 mm Hg(lit.),闪点118 °F,折射率n20/D 1.557(lit.)。2-氟苯硫酚可用作医药化工合成中间体。如果吸入2-氟苯硫酚,请将患者移到新鲜空气处;如果皮肤接触,应脱去污染的衣着,用肥皂水和清水彻底冲洗皮肤,如有不适感,就医;如果眼晴接触,应分开眼睑,用流动清水或生理盐水冲洗,并立即就医;如果食入,立即漱口,禁止催吐,应立即就医。对保护施救者的忠告如下:将患者转移到安全的场所,咨询医生,如果条件允许请出示此化学品安全技术说明书给到现场的医生看。若泄露,小量泄漏尽可能将泄漏液体收集在可密闭的容器中,用沙土、活性炭或其它惰性材料吸收,并转移至安全场所,禁止冲入下水道;若大量泄漏,构筑围堤或挖坑收容,封闭排水管道,用泡沫覆盖,抑制蒸发,用防爆泵转移至槽车或专用收集器内,回收或运至废物处理场所处置。

应用[213]

2-氟苯硫酚主要用于医药化工合成中间体,其应用举例如下:

1. 制备美托哌丙嗪。美托哌丙嗪(1)是属于吩噻嗪家族的药物,用于预防恶心呕吐,是多巴胺D2、D3受体抑制剂,不穿过血脑屏障,因此没有中枢副作用,也没有心血管副作用。美托哌丙嗪被欧盟批准的上市多年,在法国它的商品名是Vogalene。

最近发现在能引起病人剧烈呕吐的非顺铂化疗过程中,美托哌丙嗪可以对另一种止吐药枢复宁起重要的替代作用。以2-氟苯硫酚(为原料制备美托哌丙嗪具体反应步骤为:在反应器中,以2-氟苯硫酚(和邻硝基对甲砜基氯苯为原料,在丙酮中反应得2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)硝基苯;然后加乙醇、三氯化铁加热反应,生成2-(2-氟苯基硫基)-5-(甲基磺酰基)苯胺;再加入二甲基亚砜,加入NaH,升温反应,降至室温后加入水搅拌,制得2-甲磺酰基-10H-吩噻嗪;随后加10-乙酰基-2-甲亚砜基-10H吩噻嗪,氢氧化钾反应制得10-乙酰基-2-甲磺酰基-(5-亚砜基)-10H吩噻嗪;再加入丙酮,通过浓缩萃取,得到10-乙酰基-2-甲磺酰基-10H吩噻嗪的二氯甲烷溶液,降温后加哌啶-4-甲酰胺,加醋酸硼氢化钠,反应过滤,滤饼打浆得美托哌丙嗪;通过优化反应路线和反应条件,使得最终收率得到了很大的提高,产品纯度高达99.3%以上。

2. 制备一种低成本且高性能的可充镁电池电解液,该电解液的溶质含有硫酚、烃基卤化镁和三氯化铝,或硫酚、二烃基镁和三氯化铝,溶剂为醚类;其中,硫酚优选为由对甲苯硫酚、2-萘硫酚、苯硫酚、对溴苯硫酚、4-氯苯硫酚、间甲苯硫酚、五氯苯硫酚、对氟苯硫酚、间氟苯硫酚、2-氟苯硫酚(、3-氯苯硫酚、2-氯苯硫酚、邻甲苯硫酚、五氟苯硫酚、邻氨基苯硫酚、1,3-苯二硫酚、对羟基苯硫酚、对硝基苯硫酚、2-羟基苯硫酚、2,4-二氯苯硫酚、3-甲氧基苯硫酚、对异丙基苯硫酚、2,4-二氟苯硫酚、2-甲氧基苯硫酚、间羟基苯硫酚、3,5-二氯苯硫酚、3-氨基苯硫酚、3-乙氧基苯硫酚、3,4-二氯苯硫酚、2,5-二氯苯硫酚、4-氯-四氟苯硫酚、3-氯-4-氟苯硫酚、邻异丙基苯硫酚、2,6-二氯苯硫酚、3,4-二氟苯硫酚、3,4- 二甲氧基苯硫酚、4-(三氟甲基)苯硫酚组成的组中的至少一种物质;

3. 制备N-取代酰胺衍生物。包括以下步骤:将反应物1、反应物2、反应物3、氧化剂和催化剂混合后在加热的条件下反应得到具有式I结构所示的N-取代酰胺衍生物:

式I中,R1为苯基或对位取代苯基;R2为苯基、一取代芳香烃基和丙基中的一种;R3为甲基或苯基;X为硫或硒;所述反应物1为苯乙烯或对位取代苯乙烯;所述反应物2为具有R2-S-S-R2结构的硫醚、具有R2-Se-Se-R2结构的硒醚和具有 C6H5-S-H结构的硫酚中的一种;所述反应物3为可水解生成酰胺基团的乙腈或苯甲腈;所述氧化剂为过硫酸铵;所述催化剂为碘化钠、四丁基碘化铵、四丁基氟化铵、碘单质、碘化钾、碘化铵、碘化亚铜、N-碘代丁二酰亚胺和四甲基碘化铵中的一种。

优选的,所述反应物1、反应物2、反应物3、氧化剂和催化剂溶于溶剂中;所述溶剂为水;所述溶剂与反应物2中的硫原子或硒原子的摩尔比为(1~3):1,优选的所述对位取代苯基为对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对甲基苯基和对叔丁基苯基中的一种;所述一取代芳香烃基为邻氟苯基、邻甲基苯基、邻氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基和苯甲基中的一种。优选的,所述加热为油浴加热,加热温度为80-120℃,加热时间为4-24h。优选的,所述对位取代苯乙烯为对氟苯乙烯、对氯苯乙烯、对溴苯乙烯、对甲基苯乙烯和对叔丁基苯乙烯中的一种。优选的,所述硫醚为二苯二硫醚、邻氟二苯二硫醚、邻甲基二苯二硫醚、邻氯二苯二硫醚、对甲基二苯二硫醚、对甲氧基二苯二硫醚、二苄基二硫醚和二丙基二硫醚中的一种;所述硒醚为二苯二硒醚;所述硫酚为苯硫酚、邻氯苯硫酚、2-氟苯硫酚(和邻甲基苯硫酚中的一种。优选的,所述反应物1与反应物2中的硫原子或硒原子的摩尔比为(1~3):1;所述氧化剂与反应物2中的硫原子或硒原子的摩尔比为(1~3):1。

主要参考资料

[1] CN201811123092.7一种制备美托哌丙嗪的新工艺

[2] CN201310027306.1 一种用于可充镁电池的电解液

[3] CN201510557436.5 一种N-取代酰胺衍生物及其制备方法