氟马西尼的说明书

背景及概述^[1][2]

氟马西尼，化学名称为8-氟-5，6-二氢-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并［1，5-a］［1，4］苯并二氮口-3-羧酸乙酯，能够高效结合中枢苯二氮口( BDZ) 受体，竞争性抑制γ-氨基丁酸-苯二氮口复合物( GABA-BDZ)识别BDZ 受体药物，进而减少γ-氨基丁酸( GABA)的释放，逆转GABA 释放带来的中枢抑制作用，在临床、科研上主要用于拮抗BDZ 受体激动产生的各类症状。

γ-氨基丁酸由GABA 神末梢突触后膜释放，在脑内起中枢抑制作用。GABA 神经末梢上分布着大量BDZ 受体，能与某些药物高亲合、特异性结合，结合后激活BDZ 类受体，增强GABA 神经传递功能，同时使突触后膜的氯离子( Cl^-) 通道打开，产生超极化，引起抑制性突触后电位，进而产生镇静催眠、麻醉、抗焦虑的作用。

规格^[3]

注射剂：0.5mg/5ml，1mg/10ml。

用法用量^[3]

中毒及昏迷病人的抢救：首次0.3mg，加入生理盐水中静脉注射。如在60s仍未达到要求的清醒程度，可以重复使用，直到病人清醒或达到总量2mg。如醒后再次出现嗜睡，可以0.1～0.4mg/h速度维持，并适当调整，以唤醒病人。对于长时间大剂量应用苯二氮䓬类引起的中毒，可以缓慢地注射。如出现意外过度兴奋，可以静脉注射安定5mg加以对抗。中止麻醉：在15s内给予首次剂量0.2mg，静脉注射，如在60s未达到要求的清醒程度，再次注射0.1mg；必要时间隔60s再注射1次。一般总剂量为0.3～0.6mg。

应用^[2-3]

临床用于中止苯二氮䓬类诱导及维持的全身麻醉；逆转苯二氮䓬类过量引起的中毒；用于苯二氮䓬类中毒的诊断；用于肝昏迷的救治。

药理作用 ^[2]

本品是一种苯二氮䓬受体拮抗剂，能竞争性地抑制苯二氮䓬激动剂 (如安定、硝基安定、阿普唑仑等) 与受体结合，以阻断其镇静、催眠、抗惊厥等中枢性作用，并使之逆转恢复。

药代动力学^[2]

本品为一种弱亲脂性碱，大约50%可与血浆蛋白结合，t_1/2为53min，主要在肝代谢，经肾排出。

不良反应^[4]

较轻，有恶心、呕吐、面色潮红、心悸、焦虑等。孕妇及哺乳期妇女慎用。

注意事项^[3]

少数病人在麻醉应用时会出现恶心或呕吐；在快速注射后偶可有焦虑、心悸、恐惧等不适感。手术时不可在周围肌肉松弛消失前注射本品。对长期应用苯二氮䓬类药品的病人，注射速度不宜过快，以免引起撤药反应。如出现意外过度兴奋，可静脉注射5mg安定加以拮抗。

药物相互作用^[2]

本品与苯二氮䓬类合用有拮抗作用。本品对巴比妥类、三环类及乙醇中毒无效。剂型研究目前，市面上应用的氟马西尼剂型主要为注射剂。但随着药剂学的不断发展，氟马西尼的给药方式也随之改变，不仅仅停留在注射给药，鼻内、舌下、口服等临床使用方便、患者依从性好的新剂型逐渐成为研究的热点。

1. 滴鼻剂

滴鼻给药是指药物在鼻腔给药后，经鼻黏膜吸收，进而发挥药效的给药方式，具有生物利用度高、避免首过效应、避免胃肠道刺激、起效迅速等优点。氟马西尼能否制成滴鼻剂快速起效，拮抗BDZ 的镇静催眠作用已成为研究的热点。

用氟马西尼滴鼻剂来验证能否快速拮抗地西泮和咪达唑仑的镇静作用，首先经鼻给予地西泮125 μg 或者咪达唑仑125 μg 产生镇静作用，然后经鼻给予氟马西尼2.5 μg，以金丝雀背侧卧位持续时间为评价指标进行实验。结果显示，氟马西尼经鼻使用后能使金丝雀背侧卧位的时间缩短，表明氟马西尼可制成滴鼻剂使用，拮抗地西泮和咪达唑仑对金丝雀的镇静作用。临床方面也有关于使用氟马西尼滴鼻剂的报道。

2. 舌下剂

舌下给药也是近年来非胃肠道给药的研究热点，该给药途径有以下优点：①通过舌下和颊部等毛细血管吸收，经颈静脉和上腔静脉进入全身血液循环，避免首过效应影响，生物利用度高；②直接进入血液循环，避免在胃肠道中被分解破坏，药效高；③服用方便，患者依从性较好；④药物释放快，能迅速起效。目前，氟马西尼能否制成舌下剂并快速起效，拮抗BDZ 的镇静催眠作用成为研究的新方向。

有研究为患者行牙科手术，给予三唑仑以镇静，同时予氟马西尼舌下给药拮抗三唑仑的镇静作用，催醒患者。首先，给予健康志愿者0.25 mg 的三唑仑产生镇静作用，术后舌下给予0.5 mg 的氟马西尼进行拮抗。结果显示，舌下予氟马西尼的患者比安慰剂组能够更快地苏醒，表明氟马西尼舌下制剂能有效发挥药效，拮抗三唑仑的镇静作用。

3. 口服制剂

口服是药物治疗最常用的给药方式，主要经胃肠道黏膜吸收进入血液循环，达到局部或全身治疗的目的。因其具有给药方式简单、不直接损伤皮肤或黏膜、风险小等优点，一直是药物最理想的给药方式之一。氟马西尼难溶于大部分溶剂，因溶解度低，能否制成口服制剂，发挥其拮抗BDZ的镇静催眠作用，同样成为氟马西尼剂型研究的热点。

4. 其他剂型

以静脉注射、舌下给药、肌内注射、直肠给药4 种不同途径给予氟马西尼，观察其拮抗咪达唑仑的效果，用以评价氟马西尼新剂型的可靠性。

结果显示氟马西尼4 种不同途径给药均能拮抗咪达唑仑的镇静作用，但静脉注射起效最快，( 120 ±24.5) s 发挥药效，逆转咪达唑仑对中枢的抑制作用；舌下给药次之，为( 262 ± 94.5) s；肌内注射第三，为( 310 ± 133.7) s；直肠给药最慢，为( 342 ±84. 4) s。而且舌下给药、肌内注射、直肠给药在起效时间上无显著性差异。表明氟马西尼可以制成方便临床使用的其他剂型，发挥相应的治疗效果。

制备 ^[5]

以2-氨基-5-氟苯甲酸为起始原料，经过缩合、闭环等一系列步骤得到关键桥环中间体6-氟靛红酸酐( 3) 和7-氟-3，4 二氢-4-甲基-2H-1，4 苯并二氮杂卓-2，5( 1H) -二酮( 4) ，通过3 步反应得到氟马西尼。

步骤1：6-氟靛红酸酐的制备

2-氨基-5-氟苯甲酸31.4 g，氯甲酸乙酯23.2 g，三乙胺23 g，THF200 ml 加入500 ml 三颈瓶中，反应1-2 h，加入乙酰氯16.8 g，反应1 h，过滤，抽干得黄色固体用无水乙醇重结晶得黄色针状结晶.75 ℃干燥.称重：35.2 g，收率：95.1%，mp：265 ～ 266 ℃。

步骤2：7-氟-3，4:二氢-4-甲基-2H-1，4苯并二氮杂卓-2，5( 1H) -二酮的制备

二甲基亚砜200 ml，6-氟靛红酸酐35 g 和肌氨酸17 g 加入500 ml 圆底烧瓶中，搅拌，加热至100 ℃反应，反应时间约2 h.然后，将反应液倾入到2 L 水中，搅拌10 min，析出类白色固体.过滤，用水洗涤滤饼，抽干，得7-氟二酮湿品.于70 ℃真空干燥8 h，收率：75.1%，mp：260 ～ 262 ℃。

步骤3；氟马西尼的制备

5-氟-二酮34.8 g、DMF70 ml、三氯氧磷38.4 g 及氯仿350 ml 加入到干燥的500 ml 的三颈瓶中，搅拌，加热，回流反应2.5 h.倒入800 ml 饱和的碳酸氢钠水溶液，搅拌0.5 h，用氯仿萃取，用硫酸钠干燥.减压浓缩得黄色油状物，加入50 ml DMF 中备用。

叔丁醇钠24.0 g 和氰乙酸乙酯28.0 g 溶于100 ml DMF 中，于30 ℃搅拌1 h，然后冷却至0 ℃，将上述所制得的黄色溶液慢慢滴加此混合溶液中.室温下搅拌10 min 后，加入乙.酸25.0 ml，然后倒入冷水300 ml中，用氯仿萃取，硫酸钠干燥.减压浓缩得橙色固体.用95%乙醇重结晶，干燥，重：19.6 g，收率：38%，mp：198-212 ℃。

步骤4：氟马西尼精制

氟马西尼19 g，加300 ml 乙醇，搅拌，加热至回流使固体物全溶解，活性炭脱色回流0.5 h，慢慢冷却，析出针状结晶，过滤，80 ℃下烘烤4 h.称重：15.2 g，重结晶收率：80%，mp：198-202 ℃。

主要参考资料

[1] 朱小寒, 贺志飚, 范晓. 氟马西尼治疗急性苯二氮 类药物中毒症状——昏迷的临床应用价值的研究[J]. 中国危重病急救医学, 2001, 6: 020. 

[2] 氟马西尼的药理、药效和剂型应用进展

[3] 新全实用药物手册

[4] 临床常用药物

[5] 氟马西尼的合成工艺改