头孢洛林酯的说明书

背景及概述^[1][2]

各种抗生素的不合理使用，促使细菌耐药发展迅速。目前，耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA)的感染非常普遍，尤其是社区获得性MRSA感染的蔓延和多重耐药金黄色葡萄球菌的出现给临床治疗带来严峻的挑战。但是，由于抗生素研发商业投入不足导致新抗生素上市速度持续减慢，临床上可供选择用于治疗多重耐药菌感染的抗生素越来越少，新型抗耐药菌抗生素的研发显得愈加紧迫。

头孢洛林酯(ceftaroline fosamil，PPI-0903，TAK-599，商品名Tefl aro®)是由日本武田制药公司研发，美国Forest Laboratories公司获得市场授权，于2010年10月29日获得美国FDA批准上市，用于治 疗成人社区获得性细菌性肺炎(CABP)和急性细菌性皮肤和皮肤组织感染(ABSSSI)，包括MRSA引起的感染。

2009年，Forest Laboratories公司授 权阿斯利康头孢洛林酯的全球(除美国、加拿大、日本外)独家商业开发权利，商品名为 Zinforo™。该药于2012年8月28日获得欧盟委员会批准上市，用于治疗成人复杂性皮肤和软组织感染(cSSTI)或者社区获得性肺炎(CAP)，适用于欧盟全部27个成员国和3个欧洲经济区国家。头孢洛林酯是个被美国FDA批准上市的具有抗MRSA感 染的头孢类抗生素，也是欧洲第 一个被批准的具有抗MRSA感染的头孢类抗生素，同时也是第四代头孢菌素头孢唑兰的衍生物。

作为头孢洛林(ceftaroline，PPI-0903M，T-91825)的 N-膦酰氨基水溶性前药，该药进入体内被血液中的磷酸酯酶迅速水解为有生物活性的化合物头孢洛林。有报道将头孢洛林酯归为“第五代”头孢菌素，其对耐药的革兰阳性菌和革兰阴性菌有较好的治疗作用，为临床上治疗多重耐药菌的感染提供了新的选择。

规格^[3]

本品为注射用无菌粉针，制剂规格为：400 或600 mg/ 瓶。

用法用量^[3]

年龄≥ 18 岁成年患者的推荐剂量为每12 h 静脉滴注本品600 mg，滴注过程需1 h。ABSSSI 治疗的推荐疗程为5 ～ 14 d，CABP 的推荐疗程为5 ～ 7 d。

应用^[3]

1) 急性细菌性皮肤和皮肤结构感染(ABSSSI)：本品适用于由金葡菌( 包括耐甲氧西林和对甲氧西林敏感的分离菌珠)、脓性链球菌、无乳链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌等革兰阳性菌和革兰阴性菌敏感分离菌株引起的ABSSSI。

2) 社区获得性细菌性肺炎(CABP)：本品适用于由肺炎链球菌( 包括菌血症并发患者)、金葡菌( 甲氧西林敏感分离株)、流感嗜血杆菌、肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌等革兰阳性菌和革兰阴性菌敏感分离菌株引起的CABP。

临床研究^[1]

在两项等同的[CANVAS-1(ceftaroline versusvancomycin in skin and skin-structure infections)和CANVAS -2]随机、双盲、多中心和跨国的Ⅲ期试验中，对静脉注射头孢洛林与万古霉素和氨曲南联合治疗成人cSSSIs的疗效进行比较。在CANVAS-1和CANVAS-2试验中，701位患者静脉给予头孢洛林(600mg/12h)，持续给药5~14d。

另有695位患者静脉给予万古霉素(1g/12h)联合氨曲南(1g/12h)，持续给药5~14d。这两组患者中包括已诊断出患有cSSSI的需要5d以上静注抗生素予以治疗的成年患者。试验结果表明头孢洛林和万古霉素联合氨曲南的疗效近似相同。在CANVAS-1试验中，头孢洛林与万古霉素联合氨曲南对临床可评估(CE)患者的治愈率分别是91.1%、93.3%；对微生物可评估(ME)患者的治愈率分别是92.2%、94.7%；对改良意向性治疗(MITT)患者的治愈率分别是86.6%、85.6%。

在CANVAS-2试验中，头孢洛林与万古霉素联合氨曲南对CE患者的治愈率分别是92.2%和92.1%；对ME患者的治愈率分别是93.3%和94.1%；对MITT患者的治愈率分别是85.1%和85.5%。同样，头孢洛林的疗效在两项相同的[(FOCUS-1(ceftaroline community-acquired pneumonia trial vsceftriaxone in hospitalized patients)和FOCUS-2)] 随机、双盲、多中心和跨国的Ⅲ期试验中，与静脉注射头孢曲松治疗成人CAP的疗效进行比较。

在FOCUS 1和FOCUS 2试验中，有614位患者静脉给予头孢洛林(600mg/12h)，另有614位患者静脉注射头孢曲松(1g/24h)，两组都持续给药5~7d。其中FOCUS 1组给予两次剂量的口服克拉霉素(500mg)辅助治疗以排除潜在的非典型细菌影响。试验结果表明，头孢洛林与头孢曲松对CE患者的治愈率分别是84.3%和77.7%；对ME患者的治愈率分别是87%和81%；对微生物MITT患者的治愈率分别是84.8%和80.4%。综合分析实验数据，头孢洛林治疗成人CAP的临床治愈率比头孢曲松稍高，头孢洛林与头孢曲松的耐受性、安全性相似。

药理作用 ^[1]

头孢洛林酯的作用机制与其它β-内酰胺类抗生素类似，作用靶点均是细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)，通过与PBPs结合抑制转肽酶或者转糖基酶的作用，从而抑制细菌细胞壁的合成，使细菌死亡。头孢洛林可以与金黄色葡萄球菌细胞膜上的4种PBPs(PBP1-4)结合，尤其与PBP2a亲和力，而PBP2a与常用的β-内酰胺类抗生素亲和力较低，因此头孢洛林有较好的抗MRSA活性，这是头孢洛林酯区别于其它β-内酰胺类抗生 素的不同之处。

肺炎链球菌有6种已知的PBPs，头孢洛林可以与其中的PBP3、1A、2x、1B和2A/B结合。头孢洛林与MRSA细胞膜上的PBP2a可以高效的形成酰基酶中间体抑制(k2/Ks=2.4×104/M·s)，也与耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)细胞膜上的PBP2x有较高的亲和力(k2/Ks=1×106/M·s) (MRSA，IC50[抑制50%PBP需要浓度]=0.16mg/L；S. pneumoniae，IC50=0.17 mg/L)。

药代动力学^[1]

头孢洛林水溶性较差，经N-膦酰化后成为前药头孢洛林酯，以此可以增加其水溶性用以静脉注射(IV)给药。对于年满18周岁及以上的成人，头孢洛林酯的推荐剂量是每12h静脉注射600mg，单次输液时间应控制在1h以上。给药后，头孢洛林酯在血浆中磷酸酯酶作用下迅速脱磷酸转变成有活性的头孢洛林，一小部分经水解进一步转变成没有活性的开环代谢产物ceftaroline M-1，二者基本均由肾脏 清除(CLR)。

单次给药，40%~70%的头孢洛林以原形的形式出现在尿液中。对适度肾损伤患者 (CLCR为30~50mL/min)的肌酐清除率(CLCR)研究表明，与肾功能正常的受试者单次静脉给药600mg剂量相比较，其药时曲线面积(AUC)值平均有52%的增长，因此需要对CLCR≤50mL/min的患者用药剂量进行相应的调整。

对于中度肾损伤的患者(30mL/min<CLCR<50mL/min)，用药剂量推荐调整到静脉给药400mg/12h；对于严重肾损伤的患者(15mL/min<CLCR<30mL/min)，推荐用药方案调整到静脉给药300mg/12h；而对于患有晚期肾脏疾病的患者(包括接受血液透析的患者)，推荐(在血液透析后)将给药剂量调整到静脉给药200mg/12h。体外研究证实，头孢洛林不是CYP450的底物，也不抑制或者诱导主要的CYP450同工酶，因此不会产生药物代谢酶介导的药物相互作用。

头孢洛林的药动学研究数据符合零级吸收、一级消除的二室模型。对于肾功能正常的健康志愿者多剂量给药持续14d，给药时间间隔为12h，其消除半衰期大约是2.7h，血药浓度(Cmax)是21μg/mL，AUC是56μg·h/mL，体内几乎没有累积。在50~1000mg剂量范围内单剂量给药，Cmax和AUC近似成比例增加。头孢洛林主要分布在细胞外液中，与血浆蛋白结合率相对较低(大约20%)]。

对健康受试者静脉给予600mg剂量放射性标记的头孢洛林酯，头孢洛林的稳态分布容积(Vss)是20.3 L(范围18.3~21.6L)。单次分别静脉、肌肉给药600mg，比较AUC值，肌肉注射给药(IM)头孢洛林酯和头孢洛林平均的绝对生物利用度(F)分别是118%、107%。

不良反应^[3]

综合4 项Ⅲ期临床研究显示，本品组患者严重不良反应发生率为7.5%，出现的最常见不良反应为腹泻、恶心和皮疹(发生率≥ 2%)。本品组因不良反应终止治疗的发生率为2.7%。

注意事项^[3]

对头孢类抗生素敏感者禁用本品。在滴注本品前，应仔细询问患者是否对其他头孢类抗菌素、青霉素类药物或碳青霉烯类有过敏史。一旦出现过敏反应，应即刻停药。如出现严重过敏反应则需采用肾上腺素和其他应急措施进行抢救。几乎所有全身用抗菌药物都曾报道会引起艰难梭菌相关性腹泻(CDAD)。如果有疑似或确诊的CDAD 发生，应停止非直接针对艰难梭菌抗菌药的治疗。此外，适当补充水分、电解质和蛋白质和采用针对艰难梭菌的抗菌药物如甲硝唑和万古霉素等治疗。手术治疗适用于极少数重症或难治性伪膜性CDAD 患者。

制备^[4][1]

方法1：母核7β- 苯乙酰胺基-3- 羟基-3- 头孢烯-4- 羧酸二苯甲酯在五氯化磷/ 吡啶及五氯化磷/DMF 条件下，经“一锅法”制得7β- 氨基-3- 氯-3- 头孢烯-4- 羧酸二苯甲酯盐酸盐(6)。与文献报道的先连接3- 位侧链再连接7- 位侧链的方法不同，6 的7- 位氨基先与侧链2-(5- 二氯膦酰胺基-1，2，4- 噻二唑-3- 基)-(2Z)- 乙氧亚氨基乙酰氯酰化生成7β-[2-(5- 膦酰胺基-1，2，4- 噻二唑-3- 基)-(2Z)- 乙氧基亚氨基乙酰胺基]-3- 氯-3- 头孢烯-4- 羧酸二苯甲酯二钠盐，再与侧链4-(4- 吡啶基)-1，3- 噻唑-2- 硫醇反应，然后依次经甲基化、脱保护和成盐得目标产品，纯度99.56％，总收率34.8％。

方法2：4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇在甲醇钠或者氢化钠作用下脱氢得到4-(4-吡啶基)噻唑-2-硫醇钠(3)，3与7β-苯乙酰氨基-3-三氟甲磺酰氧基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯(2)经取代反应制得硫醚化合物7β-苯乙酰氨基-3-[4-(4-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基]硫基-3-头孢烯-4-羧酸对甲氧苄酯(4)，4与碘甲烷反应得到吡啶季铵盐化合物(5)，5在五氯化磷、吡啶和异丁醇作用下脱去7位氨基保护基得到化合物(6)，6在三氟乙酸作用下脱去2位羧基保护基得到内盐化合物(7)。

(Z)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酸(8)在五氯化磷作用下经氨基膦酰氯化反应得到(Z)-2-(5-二氯膦酰氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-乙氧亚氨基乙酰氯(9)，化合物7与9发生酰化反应，然后水解制得7β-{(2Z)-2-(乙氧基亚氨基)-2-[5-(膦酰氨基)-1，2，4-噻二唑-3-基]-乙酰氨基}-3-[4-(1-甲基-4-吡啶鎓)-1，3-噻唑-2-基]硫基-2-头孢烯-2-羧酸内盐(10)，然后在乙酸溶液中成盐结晶得到目标产物(1)。

主要参考资料

[1] 马帅, 袁红, 赵俊, 等. 新型广谱头孢菌素类抗生素头孢洛林酯[J]. 中国抗生素杂志, 2015 (2015 年 02): 145-153.

[2] 杨方. 第五代头孢类抗生素-头孢洛林酯研究进展[J]. 航空航天医学杂志, 2015, 26(1): 92-93.

[3] 高健. 头孢洛林酯 (ceftaroline fosamil)[J]. 中国药物化学杂志, 2011, 21(2): 167-168.

[4] 头孢洛林酯的合成新工艺