斑蝥酸钠的说明书

背景及概述^[1][2]

近年来对斑蝥素的研究主要集中于对其抗癌机制的探讨、衍生物的研制和新剂型的开发。相继合成了多种斑蝥素衍生物，如斑蝥酸钠、羟基斑蝥胺、甲基斑蝥胺、去甲斑蝥素等。这些化合物较斑蝥素毒性明显降低，并且药理作用更加明确。这对于进一步开发利用药用斑蝥资源，造福人类健康，具有重要的指导作用。斑蝥酸钠是斑蝥素与氢氧化钠共热时水解生成。

斑蝥酸钠不仅保持了斑蝥素特有的抗癌活性，且毒副作用比斑蝥素小。斑蝥酸钠系斑蝥素的半合成衍生物，临床多单独或联合用于中晚期肝癌等恶性肿瘤的治疗，与斑蝥素相比，其毒性、刺性较小，尤其对泌尿系统的毒副作用显著降低，还能明显改善患者的生存质量，是一种广谱抗癌新药。斑蝥酸钠临床单药或联合化疗对肝癌、胃癌、大肠癌等恶性肿瘤均有一定疗效，而且它还能配合放疗、化疗，提高治疗中晚期癌症的疗效，改善胸部不适、食欲减退、恶心呕吐等不同程度的放疗、化疗反应。

规格^[3]

片剂：0.5mg；注射剂：1mg。

用法用量^[3]

口服给药每次0.5～2mg每日2 次，早晚服用；静脉注射或动脉插管给药每日1次 0.5～2mg，用适量葡萄糖注射液稀释。

应用^[3]

用于治疗原发性肝癌。

药理作用 ^[1]

1. 抗肿瘤作用

中医认为斑蝥有攻毒蚀疮、破血散结作用，斑蝥酸钠是斑蝥素的衍生物，其分子量小，易入细胞内，产生细胞毒作用，具有较强的抗肿瘤作用，是一种较为理想的抗癌中药制剂。

其抗癌机制主要通过以下几方面：

(1)减少癌细胞DNA、RNA的前体物摄入，抑制核酸的代谢。

(2)减少癌细胞对氨基酸的摄取，抑制蛋白质的合成。

(3)影响线粒体膜的通透性，增强氧化磷酸化的偶联过程，从而影响癌细胞的能量代谢平衡，控制和缓解癌变发展。斑蝥酸钠的抗癌作用可能与降低cAMP磷酸二酯酶活性从而提高癌细胞内cAMP水平有关。

(4)斑蝥酸钠还能改善癌细胞和荷瘤小鼠的能量代谢，提高过氧化氢酶的活力，即降低荷瘤小鼠的癌毒素水平，这可能是其缓解和控制癌变的途径之一。有报道斑蝥酸钠可降低肝癌患者甲胎蛋白(AFP)水平。

(5)电镜观察见斑蝥酸钠可直接进入小鼠腹水型肝癌细胞的核及核仁，从而证明本品能直接杀伤癌细胞，影响HL2及FL2的合成，最终抑制癌细胞的分裂和生长。

报导斑蝥酸钠在体外作用于人肝癌细胞系Bel- 7402不仅可诱导肝癌细胞的凋亡，还能抑制肝癌细胞的生长增殖。

2. 免疫调节作用　

中药在治疗肿瘤中的作用主要有：(1)中药对肿瘤细胞的直接杀伤作用；(2)通过提高机体本身防御能力，使机体的抗肿瘤免疫功能得以加强，这是中药抗肿瘤的另一重要机制，此举还能减轻放化疗毒副反应。因此，中医软坚散结、活血化瘀、以毒攻毒和益气养阴、调脾养肾、扶助正气的方法在肿瘤的治疗中取得了较好疗效。

3. 升高白细胞作用　

文献报道斑蝥酸钠具有双向作用，既可配合放、化疗影响肿瘤细胞的DNA、RNA的生物合成，诱导肿瘤细胞分化、凋亡，又可对骨髓有刺激作用，促进骨髓造血干细胞成熟、分化及边缘池粒细胞的释放，对白细胞有升高作用，能减轻放、化疗对骨髓造血系统的毒性，改善患者一般状况。梁斑蝥酸钠升高白细胞的机制主要是缩短白细胞的骨髓成熟、释放时间，促进骨髓造血干细胞(cFu- S)向粒-单核系祖细胞(cFu- GM)分化，从而导致白细胞升高。

药代动力学^[4]

本品给动物静注后，可较快分布于各组织，在肝、肾、肺、胃、肠、心、唾液腺、甲状腺、癌组织中均有较高的药物浓度；血药浓度约半小时下降一半，24小时完全消除；肝中药物浓度1小时达高峰，6小时下降一半，24小时完全消除；药物主要通过泌尿系统排泄，静注后，尿中药物浓度0.5～1小时达高峰，24小时大部分自尿中排出。

不良反应^[3]

一次注射量若超过30mg，部分患者可出现恶心、呕吐等消化道症状。

注意事项^[4]

 1. 静脉给药时，注意避免药液漏出血管壁外。

2. 瘤内注射时，防止药液溢出瘤体外。

3. 少数患者使用本品可能出现体温增高，使用高剂量应注意体温的改变。若体温升高，可对症处理。

4. 对有出血倾向的患者，应慎用较高剂量。

制备^[5]

一种斑蝥酸钠的制备方法。该方法的制备过程包括以下步骤：

1)高温炭化斑蝥虫：将斑蝥虫进行挑拣，除去其中的杂物，然后烘干、研细粉，使斑蝥虫粉末的细度在40～60目，按照体积比为斑蝥虫粉∶水＝1∶0.5～5的比例向斑蝥虫粉中加水搅拌成糊状，放入电烘烤箱内，调温度至180～205℃，逐渐烘烤至斑蝥虫炭化；取出逐渐冷却，至炭化粉末中析出白色结晶，粉碎得斑蝥虫结晶炭化粉末；

2)斑蝥素提取：将斑蝥虫结晶炭化粉末置于提取罐中，加入浓盐酸和乙酸乙酯，在50～60℃超声提取2次，每次2小时，过滤合并超声提取液，于70～80℃水浴中，减压浓缩出乙酸乙酯，得斑蝥素粗品；

3)斑蝥素脱酯沉淀：向斑蝥素粗品中加入体积比为石油醚∶乙醇＝1∶1～5的混合液，搅拌30分钟，静置5～8小时，离心沉淀或抽滤，滤饼以体积比为石油醚∶乙醇＝1∶1～5的混合液洗涤，过滤干燥，得白色斑蝥素粗品；

4)斑蝥素精制：将斑蝥素粗品置于反应釜中，加入丙酮，在50～70℃水浴中加热使其溶解，待完全溶解后，冷却至30℃以下，加入0.3％～0.5％的活性炭，加热回流30分钟；趁热抽滤，得无色澄明液体，调pH至4.0，加热至100℃放出骤冷到0至-5℃，保存24～48小时，析出酸性蛋白质，过滤，得澄明液体；滤液再调pH至7.0，加热至100℃放出骤冷到0至-5℃，保存24～48小时，析出中性蛋白质，过滤，滤液浓缩回收丙酮，冷却析晶，抽滤，干燥，得白色斑蝥素精品；

5)斑蝥酸钠的合成：将斑蝥素精品置于反应釜中，加入丙酮，在50～70℃水浴中加热使其溶解，待完全溶解后，冷却至30℃以下；搅拌下滴加浓度为20％的NaOH溶液，于 50～70℃水浴中回流反应2小时，放出骤冷到0至-5℃，保存24～48小时，析出碱性蛋白质，过滤；滤液浓缩回收丙酮，冷却析晶，抽滤，干燥，得白色斑蝥酸钠粗品；

6)斑蝥酸钠的精制：将斑蝥酸钠粗品置于反应釜中，加入蒸馏水使其溶解，再加入0.3％～0.5％的活性炭，回流30分钟；冰水浴冷却后抽滤，得无色澄明液，将滤液置于容器中，浓缩至原体积的1/3～1/20，搅拌下滴加乙醇溶液，产生大量白色沉淀，静置6～8小时后抽滤，干燥后，得斑蝥酸钠精品。

新药开发^[1]

目前我国正在研究开发的新型抗癌药物斑铂，是斑蝥素衍生物与铂配合而成的一类化合物。铂族金属抗癌药是一类细胞毒性药物，在临床上使用广泛且效果较好的有顺铂和卡铂，但顺铂肾毒性较大，对肾脏表现为蓄积中毒，随药物剂量增大或重复疗程可发生不可逆的肾功能损伤。卡铂毒性虽低但与顺铂有交叉耐药性且临床疗效不及顺铂。

文献报道斑蝥素有较好的抗癌作用，而且还有升白细胞作用，在抗癌药中尤其少见，但有泌尿道刺激副作用。斑蝥素的合成衍生物如斑蝥酸钠、羟基斑蝥胺可降低毒性、提高疗效，已在临床应用。利用斑蝥素衍生物与铂络合后，就是一种全新的化合物，二者的抗癌作用可以相加、互补，希望能减轻药物毒副作用或具备不同的耐药性，以供抗肿瘤药物的多种选择。

近年又有报道凌昌全教授领导的课题组率先将国际最新抗癌药物缓释辅料泊洛沙姆407与斑蝥素衍生物结合制成注射用斑蝥素缓释剂，采用B超引导经皮穿刺瘤内注射治疗肝癌，疗效与肝动脉介入化疗相当，而副作用明显减轻，可能成为治疗已失去手术机会，不能耐受化疗的晚期肝癌患者的种新手段。

据此，斑蝥酸钠类新药的研发可以从研制斑蝥酸钠的络合物和斑蝥酸钠的缓释剂型入手，以减少毒副作用和增强抗癌效果。不难预测，这些新型抗癌药物一旦成功地应用于临床，必将为“以毒攻毒”的中药在中西医结合防治肿瘤领域的应用开辟新的途径。

参考文献

[1] 梁枫, 王明艳. 斑蝥酸钠的研究进展[J]. 江西中医学院学报, 2006, 18(1): 67-68.

[2] 高雪艳, 江友琴. 斑蝥酸钠抗肿瘤作用的临床疗效评价[J]. 海峡药学, 2008, 20(5): 89-90.

[3] 实用处方及非处方药物大全

[4] 斑蝥酸钠注射液说明书

[5] CN201110091547.3 一种斑蝥酸钠的制备方法