2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的应用与合成

介绍

2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的分子式为C₁₀H₆ClN₃ ，外观为类白色至白色粉末。

图一 2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈

应用

2‑氯‑4‑(1H‑吡唑‑3‑基)苯甲腈是一种用于生产抗癌药物的重要中间体，如抗癌药物Darolutamide (译名：达洛鲁胺、达罗他胺或多拉米胺等) 或中国专利文献CN 113861115  A(申请号202111060328.9)公开的吡唑酰胺类衍生物等。

合成

现有合成的缺点

5‑溴‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡唑在乙腈和水溶剂中，在醋酸钯和三苯基膦催化下和碳酸钾、2‑氯‑4‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二噁硼烷‑2‑基)苯甲腈进行碳碳偶联反应，反应完成加入氨水，过滤干燥得到第二中间体，第二中间体在甲醇中和盐酸进行水解脱保护反应，反应完成加入氨水中和加入水过滤，固体使用水和甲醇洗涤，干燥得到产品；路线用到5‑溴‑1‑(四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)‑1H‑吡唑和2‑氯‑4‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二噁硼烷‑2‑基)苯甲腈，这两种原料不易得价格昂贵，产品2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈成本较高。

使用4‑乙酰基‑2‑氯苄腈和DMF·DMA加热到100‑110℃，10‑16小时，缓慢加入水打浆，过滤，用水和甲醇重结晶，过滤干燥得到中间体，中间体加入乙醇、水合肼和醋酸回流6‑8小时，浓缩加氢氧化钠中和，冷却打浆，过滤，干燥得到产品2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈。该合成路线相对其他路线操作性更简单，但是原料4‑乙酰基‑2‑氯苄腈的市场供应比较少，且价格昂贵，原料成本较高，反应时间长，反应温度高，不适于工业化规模生产。

以4‑溴‑2‑氯苯腈为原材料溶于四氢呋喃在氮气保护下和异丙基氯化镁、甲酰基哌啶反应，后处理柱层析得到第一中间体，第一中间体和磷试剂在四氢呋喃中反应柱层析得到第二中间体，第二中间体和对甲基苯磺酰肼在乙腈中反应，经过氢氧化钠处理，减压浓缩，柱层析分离得到产品。该路线需要用到多次柱层析，导致操作繁琐不易工业化规模生产；同时第一中间体和第二中间体均含醛基，反应过程中不稳定，因此导致产品收率低，三步收率依次为72％、70％和65％。

新合成方法

S1.取20g化合物1a投入含有100m L二氧六环的三口烧瓶中，通入氮气，加入15.3g碳酸钾、0.1g醋酸钯、0.24g三苯基膦和12g乙烯基异丁醚后，升温至75℃反应8h，降温过滤后得含化合物2a的体系；

S2.将步骤S1制得的含化合物2a的体系加入11g30％的盐酸，调p H至2，于45℃下反应12h后，于40℃下真空浓缩至粘稠，加入200m L二氯甲烷后，水洗两次，每次用水100m L，于45℃下浓缩至粘稠，加入20g异己烷，与0℃下析晶5h，过滤后于40℃下干燥得15.1g化合物1，收率为90％，纯度为99.2％；

S3.将步骤S2制得的15.1g化合物1投入100m L四氢呋喃中，加入7.5g甲酸乙酯，分10批共计加入6.3g乙醇钠，于40℃下反应5h得含化合物4a的体系；

S4.向步骤S3制得的含化合物4a的体系中加入6g乙酸中和后，通入氮气保护，滴加3.2g水合肼于60℃下反应4h，于40℃下真空浓缩至粘稠，加入200m L二氯甲烷，水洗两次，每次用水100m L，用5％碳酸氢钠溶液100m L洗涤后，用100m L水洗一次，50℃下浓缩至粘稠，加入10m L乙酸乙酯和15m L异己烷，于0℃下析晶3h，过滤干燥，得14.5g化合物3，即2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈，收率为85％，化合物3的核磁数据：NMR(400MHz；d6‑DMSO)：δ6.99(t，1H)，7 .62(m，1H)，7.89(d，2H)，8.15(s，1H)，13.29(s，1H)；化合物3的纯度为99.8％。

图二 2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成

参考文献

[1]王武宝,孔令华,柴迪坤,等.一种2-氯-4-(1H-吡唑-3-基)苯甲腈的合成方法及应用[P].山东省:CN202410770038.0,2024-10-15.