1-(4-氯吡啶)-2-乙酮的制备和用途

简介

1-(4-氯吡啶)-2-乙酮作为芳香类杂环化合物，由于其官能团含有卤素和羰基，可以很好的与其他化合物发生化学反应，例如取代反应、亲和加成反应等，具备较好的化学活性，故1-(4-氯吡啶)-2-乙酮是非常重要的医药中间体。

制备^【1】

氮气保护下，将4-氯-2-氰基吡啶(60g,0.42mol)和四氢呋喃(1000ml)加入2L三口瓶中搅拌溶解，冷却至0℃，在约45分钟的时间内缓慢滴加甲基碘化镁格氏试剂(200ml 3M的四氢呋喃溶液，0.6mmol)。滴加初期体系呈透明、深色的溶液，后期调整滴加速度，使反应液的温度在0-10℃之间。当格氏试剂全部加入后，得到绿色悬浮液，在0℃下搅拌反应2小时。然后将反应混合物加入冰水(1500ml)中。加入2mol/L的盐酸调节pH值为2，将混合物再搅拌15分钟静置分液，水相用乙酸乙酯萃取至TLC检测无产物。合并有机相，用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，并用无水Na₂SO₄干燥，过滤，滤液在旋转蒸发器中通过减压蒸馏除去所有溶剂，得到66g黄棕色油粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化，合并合适的级分（通过TLC分析表征）。除去溶剂得到产物1-(4-氯吡啶)-2-乙酮(51g，0.32mol，76％产率)，为透明的深色油状物。LC-MS：t_R=1.829min（UV=220nm），t_R=1.842min。（TIC，[M+H]⁺=156）；1H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 8.58 (d, 1H), 8.03 (dd, J=2.1, 0.4, 1H), 7.47 (dd, J=5.2,2.1,1H), 2.71(d,J=3.2,3H)。

应用^【2-3】

制备4-[1-(4-氯吡啶-2)-乙氨基]-丁-1-醇

室温下向反应器中依次加入4-氨基-1-丁醇(0.13ml,0.0014mol)、1-(4-氯-2-吡啶基)-乙酮(200mg,0.0013 mol)、对甲苯磺酸(123mg,0.00065mol)、3A分子筛和甲醇(4ml)，室温下搅拌反应6小时，冷却至0℃，缓慢加入硼氢化钠(98mg，0.0026mol)。将混合物在室温搅拌反应18小时。过滤除去分子筛，将混合物倒入水中并蒸馏除去有机溶剂，剩余物用饱和碳酸氢钠溶液碱化，二氯甲烷萃取至TLC确认水层中无产物。合并有机层，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸干。残余物通过硅胶柱色谱法纯化(洗脱液：二氯甲烷/甲醇=95/5)。得到269mg黄色油状物产品(收率91%)。

制备2-溴-1-(4-氯-吡啶-2-基)-乙酮

将1-(4-氯-2-吡啶基)乙酮(24.4克，156.83毫摩尔)在搅拌下溶解在冰醋酸(224毫升)中，加入溴化氢溶液(32％的乙酸溶液，34mL)，然后缓慢滴加溴(8.2mL，159.97mmol)。将所得溶液在75℃加热3.5小时，然后立即在冰浴中冷却。在搅拌下将饱和碳酸氢钠水溶液(1L)缓慢加入冷却的反应混合物中，然后加入固体碳酸氢钠以将溶液的pH调节至7。然后加入乙酸乙酯(400mL)并静置分液，水层用乙酸乙酯(3x400mL)再萃取。合并有机萃取物，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到棕色结晶固体。分离的固体用异己烷打浆后过滤，真空干燥，得到目标化合物(21g)。残留在异己烷中的产物通过硅胶柱色谱法回收，使用0-40％二氯甲烷/异己烷梯度，得到另外5.5g目标产物，合并产率(26.5g，72％)。ES/MS (m/e)234/236/238(M+l)。

制备其他的精细化学品和医药中间体

参考文献

【1】US2012/220587,2012,A1

【2】WO2006/32631,2006,A1

【3】WO2015/138208,2015,A1