“一锅法”合成氧氟沙星

背景及概述

氧氟沙星是喹诺酮类抗菌药，分子中氟原子和哌嗪基团的存在，使其具有很强的组织渗透力，不仅可明显改善药动学性质，还具有抗菌谱广的特点，因而临床上可以用于治疗各种敏感菌所引起的泌尿系统、呼吸系统、消化道、生殖等系统性疾病。但其不良反应也屡见报道，且其分子结构中３，４位分别为羧基和酮羰基，极易和金属离子形成螯合物，不仅降低药物的抗菌活性，增加药物的不良反应，同时也是体内金属离子流失，尤其对妇女，老人和儿童能引起缺铁，缺锌，缺钙等症状。因此，为增加药物的极性以降低其中枢不良反应，同时可以保护其活性母体结构喹诺酮环的稳定性以增加其药效，临床上寻找一种助剂与其药物分子作用，使其药效进一步发挥，副作用尽可能降低，有着非常重要的意义。氧氟沙星英文名称：ofloxacin，中文别名：菲宁达，CAS号：82419-36-1，分子式：C18H20FN3O4，分子量：361.368，本品为灰白色固体，密度：1.48g/cm3，沸点：571.5ºCat760mmHg。临床上很多药物的名字非常接近，容易使人混淆。如氧氟沙星、左氧氟沙星。二者同属喹诺酮类抗菌药，可一字之差，用法却有不同。左氧氟沙星为氧氟沙星的左旋体，所以二者在作用机制上也是几近相同的。二者都是通过抑制细菌DNA合成及复制，而致细菌死亡，从而起到杀菌作用。氧氟沙星作用于细菌DNA旋转酶A亚单位，左氧氟沙星抑制抑菌DNA旋转酶（拓扑异构酶II）的活性，但最终的目的都是阻碍了细菌的DNA合成与复制，达到杀菌的目的。氧氟沙星主要对革兰阳性球菌和多数肠杆菌科细菌有良好的杀灭作用。左氧氟沙星具有抗菌谱广、抗菌作用强的特点，对常见的革兰阳性、革兰阴性致病菌具有较强的抗菌作用，对衣原体、支原体亦有较强的作用。

制备

以2,3,4-三氟硝基苯为原料,经选择性碱水解、醚化、还原、缩合、环合、水解,与乙酸硼作用后,再引入N-甲基哌嗪而得产品。或者以邻苯二甲酰亚胺衍生物为原料,经氟化生成四氟邻苯二甲酰亚胺,经水解、脱羧生成2,3,4,5,-四氟苯甲酸,再氯化、酰化、脱羧生成2,3,4,5,-四氟苯甲酰乙酸乙酯。然后和原甲酸三乙酯、再和2-氨基丙醇反应,最后和哌嗪反应生成氧氟沙星。氧氟沙星合成路线已有报道，目前国内工业化生产路线主要以2，3，4，5-四氟苯甲酸为起始原料，经酰氯化后与3-N，N-二甲氨基丙烯酸乙酯缩合、氨基丙醇置换后，经环合反应制得氧氟环合酯，再经水解反应制得中间体氧氟羧酸，最后经缩哌反应制得氧氟沙星[1]。氧氟环合酯在盐酸、冰乙酸体系中进行酸性水解后，经过滤干燥得到氧氟羧酸，在生产过程中有大量清洗酸水产生，环保压力大。且氧氟羧酸干燥时间较长，延长了生产时间。笔者以氧氟环合酯为原料，对氧氟沙星的合成方法进行了改进。在碱性体系中进行水解反应，不分离干燥出氧氟羧酸，以氧氟羧酸盐的形式直接进行缩哌反应，可“一锅法”合成氧氟沙星。氧氟沙星合成反应式如下图：

图1 氧氟沙星合成反应式图

仪器与试剂

仪器：Agilent1260高效液相色谱、Agilent HP-5989A质谱仪（美国Agilent公司）；Bruker Avance DMX400超导核磁共振波谱仪（瑞士Bruker公司）。

试剂：氧氟环合酯、N-甲基哌嗪、氢氧化钾、无水乙醇、盐酸（以上试剂均为AR）。

实验步骤

在500mL三口瓶中加入20.0g（65mmol）5、4.0g（71mmol）氢氧化钾、120mL水，升温至60℃，保温至TLC检测氧氟环合酯斑点消失后，加入105.0gN-甲基哌嗪。继续升温至100℃，保温至9h后浓缩至干。加入100g水，用盐酸调节pH至5.0后再用氢氧化钠回调至中性，二氯甲烷萃取后浓缩至干。加入100g无水乙醇升温溶解，用适量活性炭脱色后缓慢降温结晶、抽滤、干燥得20.3g淡黄色固体即氧氟沙星，收率为87.0%。

结果与讨论

温度对水解反应的影响

反应条件同上述实验步骤，考察了温度对水解反应的影响，室温时，氧氟环合酯基本未水解。随着温度升高，水解反应增加，时间变短，当温度为60℃时，纯度达98.5%，继续提高温度，导致杂质生成，产品纯度下降。

碱对水解反应的影响

反应条件同上述实验步骤，考察了碱对水解反应的影响，氢氧化钾的水解效果要优于氢氧

化钠，更明显优于弱碱碳酸钾、碳酸钠、三乙胺，这是因为碱性越强，有利于水解反应。因此，选择以氢氧化钾水溶液作为碱水解体系。

温度对缩合反应的影响

反应条件同上述实验步骤，考察了温度对缩合反应的影响，温度较低时，反应速度较慢，至反应终点所需时间较长；温度较高时，反应速度较快，所需时间短，综合考虑时间和产品纯度因素，缩合反应温度为100℃适宜。

结论

以氧氟环合酯为原料，用氢氧化钾进行碱性水解反应，直接与N-甲基哌嗪进行缩合反应“一锅法”制备得到氧氟沙星，并考察了温度和碱对水解反应以及温度对缩合反应的影响。优化的反应条件为：水解反应温度60℃，氢氧化钾水溶液作为碱水解体系，缩合反应温度为100℃。优化条件下，收率达87.0%。本方法具有三废少、生产效率高、绿色环保等优点。

参考文献

[1] CN101838238A[P]. 2010-09-22