卡泊芬净说明书

背景及概述^[1]

卡泊芬净 (Caspofungin) 是个获准用于治疗侵袭性真菌感染的棘白菌素类药物。体外体内试验证实卡泊芬净对于重要机会感染病原菌-念珠菌和曲霉菌均具有良好抗菌活性。卡泊芬净通过抑制 1,3-β-葡聚糖的合成使得细胞壁破裂，临床显示卡泊芬净对治疗各种念珠菌病和曲霉菌病的均有良好效果，同时还具有良好的安全性与患者耐受性。卡泊芬净是真菌Glarea lozoyensis 的发酵产物环状脂肽(pneumocandin) 的人工合成衍生物，其分子具有亲水与亲脂两种基团构成：亲水的氨基基团提供了水溶性，而亲脂的 N-酰基使其分子可插入念珠菌和曲霉菌的胞壁。

药理作用^[2]

卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份-β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β(1，3)-D-葡聚糖。体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。目前尚未建立针对β(1，3)-D-葡聚糖合成抑制剂检测的标准药物敏感性试验方法。且药物敏感性试验的结果也不一定与临床结果有必然联系。在小鼠和大鼠中，由静脉注射卡泊芬净，其LD₅₀大约介于25mg/kg至50mg/kg之间。尚未在动物中进行长期研究以评估卡泊芬净致癌的可能性。

毒理作用^[2]

在一系列的体外研究中，未发现卡泊芬净有致突变或具有遗传毒性。另外，在小鼠体内进行的骨髓染色体试验中，当经静脉注射的卡泊芬净剂量高达12.5mg/kg时，也没有发现有遗传毒性。

药代动力学^[2]

单剂量卡泊芬净经1小时静脉输注后，其血浆浓度下降呈多相性。输注后立即出现一个短时间的α相，接着出现一个半衰期为9至11小时的β相。另外还会出现一个半衰期为40-50小时的γ相。影响卡泊芬净血浆清除的主要机制是药物分布而不是排出或生物转化。大约75%放射性标记剂量的药物得到回收：其中有41%在尿中、34%在粪便中。卡泊芬净在给药后的最初30个小时内，很少有排出或生物转化。卡泊芬净与白蛋白的结合率很高(大约97%)。通过水解和N-乙酰化作用卡泊芬净被缓慢地代谢。有少量卡泊芬净以原型药形式从尿中排出(大约为给药剂量的1.4%)。原型药的肾脏清除率低。

临床应用和适应症^[2]

本品适用于成人患者和儿童患者（三个月及三个月以上）： 经验性治疗中性粒细胞减少、伴发热病人的可疑真菌感染；治疗对其它治疗无效或不能耐受的侵袭性曲霉菌病。

用法用量^[2]

成人患者一般建议：用于治疗成人患者（18岁及18岁以上的），输注液须大约1小时的时间经静脉缓慢地输注。 天单次70mg负荷剂量，随后每天单次50mg。疗程取决于病人的临床反应。经验治疗需要持续至病人的中性粒细胞恢复正常。确诊真菌感染的病人需要至少14天的疗程；在中性粒细胞恢复正常和临床症状消除后治疗还需持续至少7天。如果50mg剂量耐受性好，但缺乏有效的临床反应，可以将每天剂量升高至70mg。虽然尚无证据证明每天使用70mg剂量能够提高疗效，但现有的有限的安全性资料显示每天剂量增加至70mg耐受性好。

卡泊芬净用于治疗侵袭性曲霉菌病时，天给予单次70mg负荷剂量的注射用醋酸卡泊芬净，随后每天给予50mg的剂量。疗程取决于病人疾病的严重程度、被抑制的免疫功能恢复情况以及对治疗的临床反应。虽然尚无证据证明使用更大的剂量能提高疗效，但是现有的安全性资料提示，对于治疗无临床反应而对本品耐受性良好的病人可以考虑将每日剂量加大到70mg。对老年病人（65岁或以上）无需调整剂量。无需根据性别、种族或肾脏受损情况调整剂量。

不良反应^[2]

已报告的不良反应中包括可能由组胺介导的症状，其中包括皮疹、颜面肿胀、瘙痒、温暖感或支气管痉挛。使用本品治疗的患者中出现了过敏反应报告。

药物相互作用^[2]

体外试验显示，醋酸卡泊芬净对于细胞色素P450 (CYP)系统中的任何一种酶都不抑制。在临床研究中，卡泊芬净不会诱导改变其它药物经CYP3A4代谢。卡泊芬净不是P-糖蛋白的底物。对细胞色素P450而言，卡泊芬净是一种不良的底物。两项成人临床研究中发现，环孢霉素(4mg/kg -次给药或3mg/kg两次给药)能使卡泊芬净的AUC增加大约35%。AUC增加可能是由于肝脏减少了对卡泊芬净的摄取所致。本品不会使环孢霉素的血浆浓度升高。当本品与环孢霉素同时使用时，会出现肝酶ALT和AST水平的一过性升高。

因此，当成人患者同时使用本品与药物清除诱导剂如依非韦伦、奈韦拉平、利福平、地塞米松、苯妥英或卡马西平时，应考虑给予本品每日70mg的剂量。 在儿童患者中，药代学数据的回归分析结果显示，联合使用地塞米松和本品可引起卡泊芬净谷浓度有临床意义的下降。这个结果提示儿童患者在诱导剂作用下的下降和成人类似。在儿童患者中，当本品和药物清除诱导剂，如利福平、依非韦伦、奈韦拉平、苯妥英、地塞米松或卡马西平联合使用时，本品的日剂量可调整到70mg/m² 日实际剂量不超过70mg）。

注意事项^[2]

已在健康的成人受试者和成人患者中评价过本品与环孢霉素合用的情况。当本品与环孢霉素同时使用时，本品的曲线下面积(AUC)会增加大约35%；而血中环孢霉素的水平未改变。在一项40名患者使用本品和环孢霉素1至290天不等（平均17.5天）的回顾性研究中，没有发现严重的肝脏不良事件。在进行同种异基因造血干细胞移植和实体器官移植的患者中，象事先预期的一样，肝酶异常经常发生；然而，没有患者ALT的升高被认为与用药有关。

5名患者AST的升高被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，但所有的升高低于正常上限的3.6倍。4名患者由于各种原因引起的实验室肝酶异常停药，其中2名患者被认为可能与使用本品或环孢霉素有关，也可能有其他原因。在前瞻性的侵袭性曲霉病和同情使用的研究中，6名成人患者同时使用本品和环孢霉素2至56天不等，没有发现患者肝酶升高的情况。所有这些结果显示当可能的益处超过可能的风险时可以将本品给予接受环孢霉素治疗的患者使用。

主要参考资料

[1]卡泊芬净的药理特性与临床应用[J].今日药学,2008(03):91.

[2] 注射用醋酸卡泊芬净说明书