卡泊芬净

卡泊芬净 (Caspofungin) 是第一个获准用于治疗侵袭性真菌感染的棘白菌素类药物。体外体内试验证实卡泊芬净对于重要机会感染病原菌-念珠菌和曲霉菌均具有良好抗菌活性。卡泊芬净通过抑制 1,3-β-葡聚糖的合成使得细胞壁破裂，临床显示卡泊芬净对治疗各种念珠菌病和曲霉菌病的均有良好效果。 卡泊芬净是一种由Glarea Lozoyensis发酵产物合成而来的半合成脂肽（棘白菌素，echinocandin）化合物。醋酸卡泊芬净能抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的一种基本成份-β(1，3)-D-葡聚糖的合成。哺乳类动物的细胞中不存在β(1，3)-D-葡聚糖。体外药理学研究显示，卡泊芬净对许多种致病性曲霉菌属和念珠菌属真菌具有抗菌活性。 (1,3)- D -葡聚糖合成酶是真菌细胞壁合成的关键成分，卡泊芬净可通过非竞争性抑制该酶而发挥抗真菌作用。静脉给药后，由于组织分布，血浆药物浓度迅速下降，随后药物逐渐从组织再释放。卡泊芬净的代谢随着剂量的增加而增加，且在多次给药达到稳态的时间上存在剂量相关性。因此，为了达到有效治疗水平，并避免药物累积，应于首次予负荷剂量，随后予维持剂量。当同时使用细胞色素p450 3A4诱导剂时，如利福平、卡马西平、地塞米松、苯妥英等，建议增加卡泊芬净的维持剂量。（信息编辑 ChemicalBook 瑶瑶） FDA批准的卡泊芬净的适应症包括：
1.发热伴中性粒细胞减少症：其定义为：发热>38℃，伴中性粒细胞绝对计数（ANC）≤500/ml，或伴ANC≤1000/ml并预测其最低可降至500/ml以下。据美国感染病协会（IDSA）推荐，尽管持续发热伴中性粒细胞减少症的病人已应用广谱抗生素治疗，高危患者仍推荐应用经验性抗真菌治疗，这些抗真菌药物包括卡泊芬净等。
2.侵袭性念珠菌病：IDSA推荐棘白菌素类（如卡泊芬净）作为念珠菌血症的首选药物。亦可用于治疗念珠菌感染引起的腹腔脓肿、腹膜炎和胸腔感染等。
3.食道念珠菌病：卡泊芬净可用于治疗顽固性或其他疗法不耐受患者的食道念珠菌感染。几项研究发现，卡泊芬净的治疗效果可与氟康唑相媲美。2002年，维拉努瓦等人对177例被诊断为食管念珠菌病的HIV患者进行了双盲随机试验。研究人员将患者随机分为两组：卡波芬净组（50mg 静点）或氟康唑组（200mg 静点）每日1次，持续7-21天。停药后5-7天，症状缓解，内镜检查明显改善。两组治疗有效率分别为81%和85%。同年，Kartsonis等人的回顾性分析证实了卡波芬净对氟康唑耐药或难治性食管念珠菌病的疗效，在14例体外试验耐药的患者中有11例获得成功，在11例难治性患者中有7例获得成功。
4.侵袭性曲霉菌病：卡泊芬净已被批准用于治疗主要抗真菌药物伏立康唑不耐受、耐药、无效患者的侵袭性曲霉菌病。但棘白菌素不推荐作为一线治疗。 卡泊芬净需要采用发酵半合成技术制备，需要先通过发酵技术获得主环粗品，再经过分离纯化获得中间产物，再以中间产物为起始物料，采用合成技术完成侧链拼接，最终获得目标成分。因为“发酵半合成”的产品需要经过发酵，分离纯化，合成等多个技术环节，技术路线和过程参数控制非常复杂。另外，申报注册卡泊芬净这样一个发酵半合成的产品的法规要求也极高，申报文件需要从发酵源头开始，不仅要系统研究菌种培育、发酵工艺、提纯工艺，还要摸索合成环节的路线、条件，并在工艺过程中控制杂质，由于其终产物相当脆弱，稍有不慎就会前功尽弃，技术难度和成本不可谓不大。根据恒瑞之前公告获批的信息，在该品种上的研发投入为3054万元。
正是由于技术壁垒高，竞争格局好，恒瑞卡泊芬净上市后也维持了一个比较好的价格空间。从中标情况来看，默沙东50mg和75mg两个规格卡泊芬净的中标地区超过20个，中标价格中值分别是1734.96元/支和2277.08元/支。恒瑞50mg规格在上市后已经覆盖了15个地区，中标价格中值1449.67 元/支。 卡泊芬净是默沙东通过发酵半合成技术开发的脂肽类化合物，可以抑制许多丝状真菌和酵母菌细胞壁的基本成分β（1,3）-D-葡聚糖的合成，从而发挥抗真菌的作用。2001/01/26获得FDA批准上市，成为全球首个获批的棘白菌素类抗真菌剂。2002/09/24在中国批准上市，商品名为科赛斯。
卡泊芬净目前是各国临床指南推荐的抗真菌感染用药。比如美国感染性疾病学会（IDSA）2015年12月发布的指南推荐采用棘白菌素类药物（如卡泊芬净）替代氟康唑作为一线药物治疗念珠菌血症。中华医学会重症医学分会制定的《重症患者侵袭性真菌感染诊断和治疗指南》也推荐卡泊芬净作为侵袭性真菌感染的预防性药物以及感染后的目标治疗。卡泊芬净上市后的销售表现非常稳定，专利保护于2014年到期，此后销售额逐渐下滑，2018年销售额为3.26亿美元。

卡泊芬净2010-2018年全球销售额（百万美元） 由于真菌细胞壁中的(1,3)- D -葡聚糖在哺乳动物细胞中并不存在，所以卡泊芬净不良反应的发生率相对较低，常见的不良反应包括发热、畏寒、静脉炎、血栓性静脉炎、乳糜泻、恶心、呕吐、皮疹、头痛、腹痛及腹泻。亦有使用卡泊芬净后出现转氨酶升高的报道，主要是由于该药在肝脏代谢缓慢。