(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶的制备

发布日期:2022/1/19 10:37:44

背景及概述

(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶中文别名：(R)-1-叔丁氧羰基-3-氨甲基哌啶，英文名称：(R)-1-BOC-3-(Aminomethyl)piperidine，CAS号：140645-23-4，分子式：C11H22N2O2，分子量：214.305，密度：1.023g/cm3，沸点：299.4ºC at 760mmHg是合成许多药物的重要中间体。以(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶为原料合成了系列检验点激酶 1(Checkpoint Kinase 1，CHK1)抑制剂，对治疗类风湿病具有一定的疗效；以该化合物为原料合成了系列治疗由MCH (Melanin-concentrating hormone)引起的相关疾病的药物，该类药物对治疗新陈代谢紊乱亦有一定效果；合成了含有1-N-Boc-4-甲氨甲基哌啶结构单元的 G-蛋白偶联受体(G-protein coupled receptor, GPCR)激动剂，可用于治疗肥胖症和糖尿病；也利用(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶合成了系列调节新陈代谢、治疗心脏血管疾病的系列药物。

制备

以 3-哌啶乙酸为原料，经酯化、还原、叔丁氧羰基保护、溴代、甲胺化五步反应，以 72 %的总收率合成了重要药物中间体1-Boc-3-氨甲基哌啶，再经手性拆分制备(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶[1]。其合成路线图如下：

图1 (R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶合成路线图

试剂和仪器

原料 3-哌啶乙酸纯度为 99 %，其余化学试剂均为化学纯，未经任何处理。

德国 Bruker 公司 Bruker Avance 500 MHz 核磁共振仪，溶剂 CDCl 3 ，TMS 为内标；美国安捷伦科学仪器厂 Aglient 5973N质谱仪；日本 Yanano 公司 Yanano MP500 显微熔点测定仪，温度计未校正。

实验操作

3-哌啶乙酸乙酯的合成

反应瓶中加入 1.29 g(0.01 mol)3-哌啶乙酸和 50 mL 无水乙醇，控制反应体系温度至 0 ℃，慢慢滴加 3 mL氯化亚砜，回流 3 h，薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液蒸干,然后加入 50 mL 10 % 氢氧化钠水溶液，用三氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压蒸去溶剂，无水乙醇重结晶得 1.49 g 产物 3-哌啶乙酸乙酯。收率 95 %。

3-哌啶乙醇的合成

反应瓶中加入 250 mL四氢呋喃和 1.2 g(31.6 mmol)四氢铝锂，反应温度控制在 0 ℃左右，向反应体系中慢慢滴加 3-哌啶乙酸乙酯/四氢呋喃溶液(将 5.0 g 3-哌啶乙酸乙酯溶解于 100 mL 四氢呋喃中)。室温搅拌过夜。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。慢慢滴加四氢呋喃/水=1:1(v/v)溶液，抽滤，旋干得到的产物以乙酸乙酯重结晶，得 3.3 g 白色固体3-哌啶乙醇。收率90 %。直接用于下一步反应。

1-N-Boc-3-哌啶乙醇的合成

反应瓶中加入 2.0 g(17.4 mmol) 3-哌啶乙醇和 20 mL乙酸乙酯及 10 mL 四氢呋喃，将 4.2 g(19.3 mmol)Boc 酸酐加入至反应体系中，室温下搅拌 6 h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，向残留液中加入饱和氯化铵溶液，分出有机相，然后用饱和食盐水洗涤，干燥、抽滤，旋蒸至干得 3.7 g 白色固体1-N-Boc-3-哌啶乙醇。

1-N-Boc-3-溴乙基哌啶的合成

反应瓶中加入 1.0 g(4.65 mmol)1-N-Boc-3-哌啶乙醇和1.7 g(5.12 mmol)四溴化碳及 20 mL 二氯甲烷，控制反应温度0 ℃左右，加入 1.0 g(3.82 mmol)三苯基膦，室温下搅拌 16 h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，然后用石油醚洗涤、柱层析得 1.3 g 淡黄色液体1-N-Boc-3-溴乙基哌啶。收率97 %。

1-N-Boc-3-氨甲基哌啶的合成

冰水浴中，将 9.0 g(32.4 mmol)1-N-Boc-3-溴乙基哌啶/无水乙醇溶液滴加至甲胺的无水乙醇溶液中，自然升温至室温，反应 20 h。薄层色谱检测反应进度，待反应结束。将反应液旋蒸至干，石油醚洗涤，得白色固体 8.9 g 1-N-Boc-3-氨甲基哌啶。收率 89 %。

(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶的合成

经手性柱层析纯化制备目标化合物(R)-1-Boc-3-氨甲基哌啶。

结果与讨论

关于 1-N-Boc-3-氨甲基哌啶的合成方法，已有相关的文献报道。以 1-N-Boc-3-哌啶乙酸为原料，通过酯化、与甲胺成酰胺，然后利用红铝作为还原剂还原酰胺得到目标化合物。虽然红铝作为还原剂相对于四氢铝锂操作较为方便，但价格依然昂贵。最后在还原剂硼氢化钠或 Pd/C 存在条件下脱保护得到目标化合物。该方法对伯氨基进行保护的目的在于选择性控制单甲基化反应，但导致合成路线较长，影响总收率。此外，原料 1-N-Boc-4-哌啶甲胺的合成仍需以 3-哌啶乙酸为原料，Boc 保护后经羧基还原、成磺酸酯、叠氮化、Pd/C还原得到。

文章设计的合成路线核心在于，以 1-N-Boc-4-哌啶甲醇为关键中间体，通过溴代反应得到 1-N-Boc-4-溴甲基哌啶，然后采用甲胺直接进行氨解，即可得到目标产物。反应路线短，操作简便，可用于规模化制备 1-N-Boc-4-甲氨基甲基哌啶。而关键中间体 1-N-Boc-4-哌啶甲醇则可以 3-哌啶乙酸为原料，经酯化、还原再经(Boc) 2 O 保护即可获得，文献已有报道。溴代反应参考文献方法合成，但在后处理过程中，通过反复试验，利用石油醚可溶解产品，而不溶解副产物三苯氧膦的特点，简化了产物粗品粘性较强，不易纯化的困难，方便规模化合成的操作。

在 1-N-Boc-4-溴甲基哌啶的甲胺解反应中，首先参考文献的方法，以乙醚为溶剂。为了抑制甲胺挥发，控制较低温度条件下进行反应，但反应速度非常缓慢，并且收率较低。考虑到甲胺在乙醇中具有良好的溶解性能，并且可能存在的分子间氢键对甲胺分子具有一定的稳定化作用，笔者改用乙醇作为溶剂，得到了满意的结果。无需柱层析即可得到高纯度的目标产物，最终产物以氢溴酸盐的形式存在。核磁共振氢谱数据表明，8.99 存在两个质子信号，为-NH 2 (CH 3 ) + Br - 与氮原子相连接的两个质子的信号。