(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的制备

背景及概述

N-取代吗啉作为一种有机化工中间体，具有叔胺及醚的双重性质，应用面广，可作为聚氨酯泡沫生产的催化剂，阿扑西林、氨基苄青霉素及羧基苄青霉素合成过程中的催化剂，还可作表面活性剂、萃取剂、腐蚀抑制剂，其衍生物N-甲基氧化吗啉，是制造Lyocell天然纤维和Newcell人造纤维长丝十分理想的纺丝溶剂。(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯是合成BMS-599626的关键中间体，BMS-599626人表皮生长因子受体1和2激酶的选择性和口服有效抑制剂。(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯中文别名：3(S)-羟基甲基-4-boc吗啉，英文名称：(S)-3-Hydroxymethylmorpholine-4-carboxylic Acid tert-Butyl Ester，CAS号：714971-28-5，分子式：C10H19NO4，分子量：217.262，密度：1.118g/cm3，沸点：320.7ºC at 760mmHg。

制备

N-取代吗啉含有叔胺和醚的双重基团，不仅是半合成青霉素和聚氨酯发泡过程中重要的催化剂，而且还是合成N-取代氧化吗啉的重要原材料。当前合成工艺主要包括吗啉法、N-甲基二乙醇胺法、二乙醇胺法、二甘醇法和二氯乙醚法。(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的取代以(R)-(4-苄基-3-吗啡啉)-甲醇为起始物料经与二碳酸二叔丁酯反应制备[1]，合成反应式如下图：

图1 (3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯合成反应式

实验操作：

向(R)-(4-苄基-3-吗啡啉)-甲醇的二氯甲烷溶液中加入三乙胺，滴加二碳酸二叔丁酯的二氯甲烷溶液，滴毕，反应15小时，减压蒸除溶剂，浓缩物经硅胶柱层析[洗脱剂：V（乙酸乙酯) /V (石油醚) =1/10]纯化得化合物(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯。

总结

通过对(3S)-3-(羟甲基)吗啉-4-羧酸叔丁酯的合成工艺研究，可以看出吗啉类化合物生产路线较为成熟，但生产过程中绿色、环保、清洁、高效、低成本仍是未来合成 N-取代吗啉的方向，只有突破实验室局限，实现工业化生产，才能最终发挥市场应用的作用。

参考文献

[1]Patent: WO2005/58245 A2, 2005 ;