3-溴-1H-吡唑-5-胺的制备

发布日期:2021/12/23 8:58:38

背景及概况

3-溴-1H-吡唑-5-胺，英文名称：3-Bromo-1H-pyrazol-5-amine，CAS：1203705-55-8，分子式：C3H4BrN3，分子量：161.988，是一个重要的杂环化合物，存在于多种生物活性化合物中，用于合成进一步功能化起始材料。3-溴-1H-吡唑-5-胺是合成新型鱼尼丁受体杀虫剂氯虫酰胺的关键中间体。除此之外，吡唑类衍生物对抑制腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）敏感性钾通道在心脏肌肉中是对症的，例如：对心血管系统的疾病的治疗，对心律失常或心脏的收缩性下降治疗，对冠心病、心功能不全或心肌病等病症的治疗，尤其适用于预防心脏性猝死。

制备

现有技术中3-溴-1H-吡唑-5-胺的合成方法有多种，包括(1)脱羟基卤化，(2)sandmeyer卤化脱氮，(3)环加成，(4)钯催化卤化合成等方法，上述合成方法虽然在许多情况下成功，但这些方法通常需要苛刻的反应条件，例如现有技术中采用与基因毒性有关的中间体(例如使用氨基吡唑衍生物)作为反应物，或具有有限的底物浓度范围，反应效率低。霞本文提供一种3-溴-1H-吡唑-5-胺的合成方法，采用五步法在反应条件适宜下合成3-溴-1H-吡唑-5-胺， dnnb反应步骤少、并且产率较高[1]。3-溴-1H-吡唑-5-胺的合成路线如下图所示：

图1 3-溴-1H-吡唑-5-胺的合成路线图

具体合成步骤：

1. 3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成

将丁炔二酸二乙酯溶于乙醚中，冷却至-10℃，滴加40%水合肼溶液，体系放热反应，保持温度低于0℃，滴加完毕后降温至-5℃反应30分钟，有大量白色固体析出，抽滤白色固体，滤渣用少量乙醚溶液洗涤，滤渣低压快速旋干，得中间体，将上述中间体置于单口反应瓶中，放入预热的油浴锅中升温至100℃，反应30分钟，有气体冒出，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后真空旋干，得产品3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

2. 3-溴-1H-吡唑-5-羧酸乙酯的合成

将3-羟基-1H-吡唑-5-羧酸乙酯溶于乙腈中，加入三溴氧磷，升温回流15小时，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后，将反应液冷却至室温，缓慢倒入到预先冷却好的饱和碳酸钠水溶液中，抽滤，滤液用乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得无色至微黄色油状物，冰箱放置后得固体3-溴-1H-吡唑-5-羧酸乙酯。

3. 3-溴-1H-吡唑-5-羧酸的合成

单口反应瓶中加入乙醇，将3-溴-1H-吡唑-5-羧酸乙酯溶于乙醇中，加入10%的氢氧化钠水溶液中，室温搅拌反应2小时，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后，减压浓缩乙醇溶液，含水浓缩物加入乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，水相用稀盐酸调节pH值为9，加入乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得白色固体，即3-溴-1H-吡唑-5-羧酸。

4.叔丁基（3-溴-1H-吡唑-5-基）氨基甲酸酯的合成

将上述产物3-溴-1H-吡唑-5-羧酸溶于N,N-二甲基甲酰胺中，加入叔丁醇及叠氮磷酸二甲酯，升温反应100℃，保持回流反应4小时，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后，加入水、乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩，经硅胶柱层析纯化，得白色固体即叔丁基（3-溴-1H-吡唑-5-基）氨基甲酸酯。

5. 3-溴-1H-吡唑-5-胺的合成

将上述产物叔丁基（3-溴-1H-吡唑-5-基）氨基甲酸酯加入50%的三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，室温反应1小时，薄层色谱检测反应进度，待原料药反应结束后，减压浓缩反应液，加入饱和碳酸钠水溶液，加入乙酸乙酯萃取，多次提取，合并有机层，有机层无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩得无色油状物，冰箱放置后得固体即3-溴-1H-吡唑-5-胺。