硝苯地平的合成

背景及概述

硝苯地平（nifedipine，简称NF）化学名称为 2, 6-二甲基-4-（2-硝基苯基）-1, 4-二氢-3, 5-吡啶二甲酸二甲酯，是唯一一个二氢吡啶环结构对称的地平类药物。硝苯地平是代钙拮抗剂中具有代表性的药物，由德国拜尔公司在70年代首次开发上市。硝苯地平经多年的临床应用和深入研究，成为抗高血压、防治心绞痛药物， 是 20 世纪 80 年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。 硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。

硝苯地平是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果显著，是变异型心绞痛的首选药物，临床适用于预防和治疗冠心病、心绞痛，特别是变异型心绞痛和冠状动脉痉挛所致心绞痛。适用于各种类型的高血压，对顽固性、重度高血压也有较好疗效。 由于能降低后负荷，对顽固性充血性心力衰竭亦有良好疗效，宜于长期服用。 另外，也适用于患有呼吸道阻塞性疾病的心绞痛病人，其疗效优于 β 受体阻滞剂。硝苯地平作为抗心绞痛药被列入 2012 年版国家基本药物目录中。

制备

硝苯地平有多种合成方法，可以采用经典的Hantzsch 法进行合成，亦可以采用微波合成。

Hantzsch 法进行合成

Hantzsch 法合成硝苯地平以甲醇为溶剂，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和碳酸氢铵为原料，进行三组分回流反应，得到硝苯地平。在合成硝苯地平时，采用碳酸氢铵作为 Hantzsch 反应的氨源，碳酸氢铵加热分解生成氨气、二氧化碳和水。 为了防止碳酸氢铵分解速度过快，分解时所产生的氨气不能充分利用， 降低反应产率，实验过程中采用先不加热原料混合物，搅拌至原料混合均匀，原料混合均匀后再开始缓慢加热。合成硝苯地平的反应式如下：

图 1 合成硝苯地平的反应式

操作步骤

在 25 mL 圆底烧瓶中加入 1.51 g （ 10 mmol ）

邻硝基苯甲醛、 3.02 g （ 26 mmol ） 乙酰乙酸甲酯、1.03 g （ 13 mmol ） 碳酸氢铵和 3 mL 甲醇，原料混合均匀后开始缓慢加热至 50 ℃ ， 保温搅拌 1 h ，然后加热至回流反应 1.5 h ，冷却至室温，析出黄色固体，抽滤，用少量甲醇洗涤，干燥得到黄色固体 1.96 g ，产率 56.6 % 。

反应机理

首先碳酸氢铵在加热条件下分解，产生水、二氧化碳和氨，然后，邻硝基苯甲醛和一分子乙酰乙酸甲酯反应生成 2- （ 2- 硝基亚苄基） 乙酰乙酸甲酯，氨和另一分子乙酰乙酸甲酯反应生成 β- 氨基巴豆酸甲酯， 所生成的这两个化合物再发生Micheal 加成反应， 然后失水关环生成硝苯地平。

硝苯地平的微波合成研究

何敬宇等[]将微波应用于硝苯地平的合成，对 Hantzsch 合成方法进行了改进:以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和3-氨基巴豆酸甲酯为原料，在无溶剂条件下采用微波辐射的方法合成硝苯地平。

操作步骤

将邻硝基苯甲醛15. 1g(100mmol)、乙酰乙酸甲酯15. 1g(130mmol)、和 3-氨基巴豆酸甲酯14. 9g(130mmol)投入 250mL 短颈圆底烧瓶中，混合均匀，300W 功率微波辐射 10min，取出冷却，得硝苯地平(4)粗品，粗品用 10mL 的 50% 乙醇洗，过滤后烘干得浅黄色固体 29. 6g，收率 81. 2%。

结论

在无溶剂条件下，以邻硝基苯甲醛、乙酰乙酸甲酯和 3-氨基巴豆酸甲酯为原料，采用微波辐射方法或Hantzsch 合成方法均可制备硝苯地平。

参考文献

[1] 李公春，田 源等，硝苯地平的合成[J]医药化工，Vol.46 No.3（2015）,26-28

[2]  DOI:10.19482/j.cn11-3237.2013.03.007