硝苯吡啶（硝苯地平）的制备

【背景及概述】^[1][2]

作为我国当前临床常见及高发病，高血压治疗方案的探究受到更多关注。高血压具有发病率高、终身性强等特点，在患病过程中会出现不同程度血压水平升高情况，对身体健康造成较大影响。由于该病患病周期较长医护人员建议患者通过长时间坚持服药降低并稳定血压，控制病情发展，能够从根本上降低诱发心脏病、肾脏病等心血管类疾病。在高血压临床治疗中多应用硝苯地平，该药物属于钙离子拮抗剂类，属于临床常见药物。

硝苯地平，化学名为2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲 酸二甲酯，为钙通道阻滞剂。其片剂临床上主要用于治疗心绞痛、高血压，但现有的硝苯地平片普遍溶出度较差。药物动力学表明该药生物半衰期比较短，血药浓度波动大。因此，硝苯地平的普通制剂有反射性地引起心率加快、激活交感神经系统、不利于对心肌缺血和心力衰竭的控制等不良反应，而且需要频繁给药，不适宜用于高血压长期治疗，也不适宜用于高血压急症、急性心肌梗死或急性冠状动脉综合症，致使其难以满足患者的用药需求。

为了减少用药次数，使用药更安全，国内外专家主张硝苯地平使用缓释制剂，尤其使用维持较长时间血药浓度的长效缓释片。硝苯地平缓释片无论是临床疗效、副作用还是治疗成本等指标均排在第二；硝苯地平控释片的药物临床效果、用药副作用最低，不良反应发生率最低，预后较好，该药物无论临床疗效还是预后效果均最突出，但是在三种药物中以硝苯地平控释片治疗成本最高。在临床治疗中医护人员要从实际患病程度、病程及个人意愿和家庭经济状况等多方面考虑，为患者制定最有针对性的治疗方案。

【适应症】^[3]

1. 用于高血压病。因其有平肝潜阳之功，对高血压引起的诸症有较好的疗效，如头痛、头晕等。 

2. 用于冠心病和顽固性充血性心力衰竭之血脉瘀阻证。取其活血祛瘀功效，治疗心悸、胸闷等效果较著，血脉通利则水湿淡渗，肿满得除。 

3. 用于各种类型的胸痹。取其通脉止痛之功，应用于胸痹、刺痛，疗效显著。 

【规格】^[4]

硝苯地平片：10mg×100(×24，×96)片/盒(瓶)；5mg×100(×24，×60)片/盒(瓶)。 

硝苯地平胶囊：5mg×10(×12)粒/盒(瓶)，10mg×10(×12)粒/盒(瓶)。 

硝苯地平软胶囊/胶丸：10mg×60粒/盒(瓶)，5mg×60粒/盒(瓶)。 

【用法用量】^[4]

口服常释剂型：口服15min起效，1～2h达峰，作用持续4～8h。舌下给药2～3min起效，20min达峰。一般起始剂量一次10mg，tid；常用维持量一次10～20mg，tid。有明显冠脉痉挛的可用至一次20～30mg，tid或qid。单次剂量30mg，日剂量120mg。病情紧急时可嚼服或舌下含服一次10mg。 

【药理作用】^[5]

1. 具有抑制Ca²⁺内流作用，能松弛血管平滑肌，扩张冠状动脉，增加冠状动脉血流量，提高心肌对缺血的耐受性，同时能扩张周围小动脉，降低外周血管阻力，从而使血压下降。小剂量扩张冠状动脉时并不影响血压，为较好的抗心绞痛药。用作抗高血压药，没有一般血管扩张剂常有的水钠潴留和浮肿等不良反应。 

2. 具有缓解哮喘作用，研究证实，硝苯地平能减轻或预防运动、冷空气、过敏原及组胺等因素诱发的去气管痉挛。其治疗哮喘的作用机理为： ①抑制平滑肌收缩。②抑制肥大细胞介质的释放。③影响组胺及慢反应物质的合成。④抑制平滑肌胆碱受体。可用于哮喘的防治及合并心绞痛或高血压的哮喘患者。 

【药代动力学】^[5]

硝苯地平口服吸收良好，10分钟生效，1～2小时达效应，作用维持6～7小时。舌下含服作用较口服迅速。喷雾给药10分钟即现降压作用，经1小时疗效最显著，约3小时后血压回升。静注10分钟内可降低血压21%～26%。口服缓释片后血药浓度峰时在1.6～4.0小时，服用1次维持12小时。口服控释片后血药浓度约6小时达平台，维持24小时。

【不良反应】^[3]

初服者由于心脉温通，血行得畅，故见面部潮红，心阳振奋，鼓动有力，则心悸、窦性心动过速。个别则因痰瘀得温，化为水邪，阻碍舌络，发为舌根麻木； 津液不布则口干，津不循经外泄则发为汗； 水邪阻滞，清阳不升，浊阴不降，则头痛、恶心、食欲不振等。偶尔水湿外蒸，发为黄疸，谷氨酸草酰乙酸氨基转移酶、谷 (氨酸) 丙 (酮酸) 氨基转移酶升高，血压下降； 水湿下注则下肢浮肿等。

【药物相互作用】^[4]

(1) 硝苯地平可能增加地高辛血药浓度，故与地高辛合用时，应注意调整地高辛剂量。

(2) 硝苯地平可使苯妥英钠血药浓度升高。

(3) 硝苯地平可增加奎尼丁的排除，使奎尼丁的抗心律失常作用减低。 

(4) 硝苯地平与哌唑嗪合用可导致急性低血压症。 

【注意事项】^[4]

(1) 哺乳期慎用，若使用应暂停哺乳。

(2) 剂量应视对心绞痛的控制情况和患者的耐受性逐渐调整，剂量过多可导致低血压。

(3) 严重主动脉瓣狭窄者慎用。

(4) 严重肝功能不全时应减小剂量。

(5) 老年人应从小剂量开始。

(6) 终止服药应缓慢减量。

(7) 可影响驾车和操作机械的能力。

(8) 不得与利福平合用。 

【制备】^[6]

一种制备硝苯地平的方法是：在同一反应器内，首先使邻硝基苯甲醛(IV)与乙酰乙酸甲酯(III)在 吡啶羧酸盐的催化作用下生成苯亚甲基化物(II)：

生成的苯亚甲基化物(II)不经分离再与乙酰乙酸甲酯和氨水缩合生成硝苯地平：

【主要参考资料】

[1] 范玉武. 对比分析不同剂型硝苯地平治疗高血压的临床效果[J]. 医药卫生 (文摘版), 2017 (06): 00050-00050.

[2] 徐成苗；方南平；杨国栋；严立勇；周军；马海岭.一种硝苯地平缓释片剂及其制备方法. CN201310278671.X，申请日2013-07-02

[3] 中药新家族——化学中药

[4] 国家基本药物使用手册

[5] 临床实用药物手册

[6] 李世发；倪钟；贾立森；房洪滨.硝苯地平的制备方法. CN01139968.6，申请日2001-11-22