3-甲基噻吩-2-羧酸的制备和应用

背景及概述^[1]

3-甲基噻吩-2-羧酸又叫3-甲基-2-噻吩甲酸，作为医药或农药的制造中间体是有用的。3-甲基噻吩-2-羧酸可用于制备噻吩类化合物3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸。3-甲基噻吩-2-羧酸可由2-氯-3-甲基噻吩为原料通过两步反应制备得到。

制备^[1][3]

报道一、

工序1、在具备搅拌器、温度计、冷却管、和滴液漏斗的四口烧瓶中，加入3-MT(5.9g)和二氯甲烷(30mL)后，在5～10℃下滴加氯磺酰异氰酸酯(8.6g)后，在该温度下反应3小时。

工序2、在所得的反应液中在5～10℃下滴加水(30mL)，反应30分钟。然后，在反应液中加入固体状的NaOH(7.2g)进行中和后，将二氯甲烷蒸馏除去。然后，加入NaOH(4.8g)，在100℃下反应3小时。

在所得的水解后的反应液中加入水(12mL)后，加入浓盐酸，将反应液调整到pH2以下。将所得的浆料过滤，水洗，干燥，获得了目标物质(收量：7.9g，纯度：97.1％，收率：90.1％，异构体比3-MTCA：4-MTCA＝99.0：1.0)。

报道二、

在氮气气氛下在具备搅拌器、温度计、冷却管和滴液漏斗的四口烧瓶中加入11.8g镁和250mL四氢呋喃，然后添加2.05g溴乙烷，使其在加热回流下反应15分钟。然后，一边保持回流状态一边滴加50g 2-氯-3-甲基噻吩和4.1g溴乙烷的混合液，使其在加热回流下反应30分钟。然后，添加4.11g溴乙烷，再使其在加热回流下反应1小时。

在25～35℃下向所得的反应液导入二氧化碳，使其在室温下反应2小时。在所得的反应液中添加水，然后加入浓盐酸，将反应液调整为pH值为2以下。然后，分液除去水层，在所得的有机层中加水，然后蒸馏除去溶剂，从而获得了3-甲基-2-噻吩甲酸的浆料。将所得的浆料过滤、干燥，从而获得了50.5g3-甲基噻吩-2-羧酸。

报道三、

在具备搅拌器、温度计、冷却管和滴液漏斗的四口烧瓶中加入20g 3-甲基噻吩，在15℃以下的温度下滴加28.6g硫酰氯，使其在15℃以下的温度下反应1小时。

在所得的反应液中加入乙酸乙酯进行稀释，然后水洗，接着用氢氧化钠水溶液(10质量％水溶液)洗涤，从而获得了2-氯-3-甲基噻吩的乙酸乙酯溶液。将所得的溶液减压蒸馏，从而获得了沸点为84-86℃/120-133hPa的3-甲基噻吩-2-羧酸24.7g。

应用^[2]

噻吩类化合物不仅是良好的光电材料片段，同时还具有多样的药理活性，近年来研究发现含噻吩结构的化合物具有良好的药物治疗作用，例如氨磺酰基噻吩类化合物可以抗炎镇痛，具有显著的抗炎作用且毒性很低。但文献报道的氯代噻吩类化合物的合成大都通过苛刻的氯气条件下实现的，其危险性大，毒性高，不易操作且污染环境，这极大限制了卤代噻吩类化合物的高效制备和应用需求。3-甲基噻吩-2-羧酸可用于合成3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸，方法如下：

取一个50ml单口瓶，加入3-甲基噻吩-2-羧酸2.84g（0.02mol），并加入摩尔比为1.0:1.5的乙酸和N,N-二甲基甲酰胺的混合溶剂30ml，搅拌溶解，然后再加入N-氯代丁二酰亚胺10.65g（0.08mol）。搅拌均匀后用电吹风加热引发反应放入冰浴中，降温后取出，35℃下搅拌6小时。之后将反应液倒入分液漏斗中，向其中加入适量的水和乙酸乙酯萃取2次。将乙酸乙酯层用水洗涤3-4次，合并水层，用乙酸乙酯萃取1次，再将乙酸乙酯层用水洗涤2次，合并有机层，旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用柱层析提纯后可得到淡黄色固体3.85g，收率91.2%。

参考文献

[1] [中国发明,中国发明授权] CN201780063781.0 3-甲基-2-噻吩羧酸的制造方法

[2] CN201810997048.2 一种新型化合物3-甲基-4,5-二氯噻吩-2-羧酸及其制备方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN200980124306.5 3-甲基-2-噻吩甲酸的制造方法