合成3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺的下游产品

3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺为灰白色至白色固体；胺类，易成盐（二盐酸盐是常见商品化形式）；可溶于THF、甲醇、二氯甲烷等有机溶剂，碱性，易被氧化，避光低温保存。

下游产品

2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)-7H-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-1-甲基叔丁酸酯(2B)的合成：在常温氮气保护下，将4.05g 2-氯-4-(3-硝基苯氧基)-7氢-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-1-甲基叔丁酸酯(3B，0.01mol)溶于200mL叔丁醇中，磁力搅拌溶解后，依次加入三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2(dba)3，0.186g)、2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯(X-phos，0 .19g)、3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(4B,2.30g,0.011mol)、无水碳酸钾(6.9g，0.05mol)，继续搅拌10分钟后，升至80℃，反应持续5小时。TLC检测反应进程，反应结束后，反应液降至常温，用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，滤液减压浓缩得7.8克粗产品，经硅胶柱(乙酸乙酯：石油醚＝1:1(V/V))分离纯化得5.2g克浅黄色固体：2-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯基氨基)-4-(3-硝基苯氧基)-7H-(吡咯并[2,3-d]嘧啶)-1-甲基叔丁酸酯(2B)，产率90.2％[1]。

3-(3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)-2,6-二甲基嘧啶-4(3H)-酮的合成：3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(11.01g,52.60mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(200mL)中,在氮气保护下缓慢加入1.0M三甲基铝甲苯溶液(158mL,158mmol)。室温下搅拌20分钟后,将溶解在干燥的二氯甲烷(20mL)中的3-(N-乙酰基氨基)巴豆酸甲酯(9.92g,63.10mmol)滴加到反应液中。室温下搅拌5h。停止反应后,用饱和氯化铵溶液淬灭反应,用二氯甲烷萃取,饱和盐水洗涤,有机相用无水硫酸钠干燥,减压蒸去溶剂,粗产品经柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇(V/V)=5/1),得白色固体(11.31g,68%)[2]。

将N-[1-(6-氯-5-氰基吡嗪-2-基)-6-甲基哌啶-3-基]-4-环丙基苯甲酰胺(538mg,1.36mmol)悬浮在二嗯烷(5mL)中,在用氮气脱气下加入3-氟-4-(4-甲基哌嗪基)苯胺(428.0mg,2.05mmol)、Cs2CO3(1780.32mg,5.45mmol)、(+/-) BINAP(170.0mg,0.272mmol)和Pd(OAc)2(62.0mg,0.272mmol)。将混合物在110℃下加热2小时。蒸发溶剂并通过利用80%至100%的环己烷:乙酸乙酯的二氧化硅快速色谱法纯化残余物,得到N-[1-(5-氰基-6-{[3-氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨基}吡嗪-2-基)-6-甲基哌啶-3-基]-4-环丙基苯甲酰胺(452.5mg,58%产率)[3]。

参考文献

[1] 北京淦航医药科技有限公司. 艾维替尼的新合成路线及其马来酸盐二水合物:CN201810183497.3[P]. 2019-09-13.

[2] 广东东阳光药业有限公司. 氮杂环衍生物及其在药物中的应用:CN201310303212.2[P]. 2014-02-12.

[3] 药品循环有限责任公司. 布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂:CN201680035113.2[P]. 2018-02-16.