2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛的制备与亲核加成反应

2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛是一种嘧啶衍生物，具有显著的碱性和较好的化学稳定性，它不溶于水但是可溶于二甲基亚砜。2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛可由2-甲基巯基嘧啶-5-甲醛和吡咯通过芳香亲核取代反应制备得到，它可借助醛基单元的高化学转化活性应用于嘧啶类生物活性分子的制备。

制备方法

将2-(甲硫基)嘧啶-5-甲醛（0.01193 mol）与吡咯烷（0.02983 mol）共同溶解于乙醇中，所得混合液置于钢制密封管内，于90°C条件下反应过夜；待反应结束后，将反应液在减压条件下蒸除溶剂，所得残余物通过硅胶柱层析进行纯化，所用洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯=20:1，收集含纯产物的组分并蒸除溶剂，最终得到1.56 g 目标产物分子2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛。[1]

亲核加成反应

2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛结构中的醛基单元具有显著的亲电性，可在常见的金属有机试剂的进攻下发生亲核加成反应得到相应的醇类衍生物。此外，2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛也可在强碱性物质的作用下发生Wittig试剂发生烯基化反应得到相应的烯烃衍生物。

图1 2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛的亲核加成反应

将2-(吡咯烷-1-基)嘧啶-5-甲醛（660 mg，3.73 mmol，100 mol%）加入配有磁力搅拌子的烘干圆底烧瓶中，用氩气置换反应容器后加入无水THF（0.1 M），将溶液冷却至0°C并通过注射器加入乙烯基溴化镁（1.0 M的THF溶液，150 mol%），随后使反应液缓慢升至室温，待原料完全消耗后，用乙醚稀释反应液并加入NH₄Cl水溶液，将两相混合物转移至分液漏斗中，有机层用食盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥、过滤并真空浓缩，残余物经快速柱层析纯化（SiO₂，己烷:乙酸乙酯=2:1–1:1）。[2]

参考文献

[1] Love, Christopher John; et al, Quinoline or isoquinoline derivatives as P2X7 antagonists and their preparation, pharmaceutical compositions and use in the treatment of diseases, Patent Number:WO2009132000 A1.

[2] Meyer, Cole C. ; et al, Ethanol: Unlocking an Abundant Renewable C2-Feedstock for Catalytic Enantioselective C-C Coupling, Angewandte Chemie, International Edition (2021), 60(19), 10542-10546.