2-氯-5-氰基嘧啶的制备方法

背景及概述^[1][4]

2-氯-5-氰基嘧啶化合物是一种治疗癌症的重要医药中间体，有文献报道其可用于制备化合物4-(1-(5-氰基嘧啶-2-基)哌啶-4-基氧基)-1-(4-(甲基磺酰基)苯基)-6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-甲腈，该化合物是一种GPR119G蛋白偶联受体的调节剂，可用于治疗与GPR119相关的多种疾病或障碍，例如糖尿病和相关病症、与糖尿病相关的微脉管并发症、与糖尿病相关的大血管并发症、心血管疾病、代谢综合征及其各种组成病症、肥胖症及其它疾病。

制备^[1-4]

报道一、

步骤1：向反应釜中加入氰基乙酸100份，1，4-二氧六环100份，滴加DMF-DMA 168份，在20～90℃反应16h，原料反应完，在50±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入甲基叔丁基醚150份，用50份饱和碳酸氢钠洗一次，80份饱和食盐水洗一次，10份无水硫酸钠干燥，浓缩至不出液，得到3-(二甲基氨)丙烯腈110份；

步骤2：向反应釜中加入溶剂1000份，加入94份N,N-二甲基甲酰胺，降温至0±5℃，滴加草酰氯157份，加完后在0±5℃保温1h，滴加3-(二甲基氨)丙烯腈110份，滴加完成后，升温至室温搅拌12h，在50±5℃温度下浓缩至不出液，加入80份甲苯带两次，降温至25±5℃，加入异丙醇800份溶清，加入酸106份，搅拌1h析出固体，过滤，滤饼在50±5℃温度下鼓风干燥10h，得到棕色草酸盐固体72份；

步骤3：向反应釜中加入乙腈280份，加入吡啶118份，加入72份草酸盐和55份O-甲氧基异脲硫酸盐，升温至80±5℃反应12h，50±5℃浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入260份甲苯，350份水，搅拌、分液，有机相用100份饱和食盐水洗一次，有机相在60±5℃温度下浓缩至70份，降温至25±5℃，加入100份石油醚，打浆5h，过滤，滤饼在40±5℃温度下鼓风干燥，得到17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶；

步骤4：向反应釜中加入甲苯120份，17.1份2-甲氧基-4-氰基嘧啶，N,N-二异丙基乙胺19.6份，氮气置换2次，分五批加入五氯化磷52.7份，加完，升温至100±5℃反应16h，反应完，降温至25±5℃，将反应液倒入400份冰水中，搅拌0.5h，抽入乙酸乙酯150份，分液，水相再用乙酸乙酯100份萃取一次，合并有机相，有机相依次用170份水、170份饱和碳酸氢钠、170份饱和食盐水洗一次，在45±5℃温度下浓缩至不出液，降温至25±5℃，加入30份甲基叔丁基醚打浆2h，过滤，自然晾干得到8.9份2-氯-5-氰基嘧啶。

步骤1中，相对于1g氰基乙酸，1，4-二氧六环的量1～10ml，优选1～2ml，各原料在30～35℃反应16h。

步骤2中，溶剂为1，2-二氯乙烷或二氯甲烷，优选二氯甲烷，酸为草酸、对甲苯磺酸或酒石酸，优选草酸。

步骤3中，相对于1g草酸盐，所需吡啶1.6～1.8g，所需乙腈3～10ml，优选4～6ml。

步骤4中，相对于1g 2-甲氧基-4-氰基嘧啶，所需五氯化磷3.0～3.1g，所需N,N-二异丙基乙胺1.1～1.3g。

报道二、

(1)向高压釜中加入2-羟基-5-溴嘧啶26公斤，甲醇260升，三乙胺(TEA)30公斤，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(Pd(dppf)Cl)1公斤，加完后置换为一氧化碳(CO)，压力0.6兆帕，升温至105℃，反应95小时，原料反应完全后，反应液降至室温，过滤，用少量甲醇淋洗滤饼，滤液浓缩至60升，然后加入29wt.％氨水18公斤，在室温下搅拌4小时，过滤，用14升甲醇淋洗滤饼，滤饼在55℃干燥得到2-羟基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤。

(2)向反应瓶中加入2-羟基嘧啶-5-羧酸甲酯26公斤，29wt.％氨水106升，密封升温至32℃，反应95小时，原料反应完全，过滤，用14升甲醇淋洗滤饼，然后滤饼在55℃烘料24小时，得到2-羟基嘧啶-5-甲酰胺9公斤。

(3)向反应瓶中加入2-羟基嘧啶-5-甲酰胺1公斤，缓慢加入三氯氧磷8升，将反应液升温至53℃，反应2.5小时，缓慢加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)3公斤，在80℃反应23小时，原料反应完全后，反应液降至室温，减压浓缩至4.5升，用甲基叔丁基醚5升提取，甲基叔丁基醚溶液用饱和的碳酸氢钠水溶液洗至中性，浓缩得到产品2-氯-5-氰基嘧啶0.6公斤，按原料2-羟基-5-溴嘧啶的投入量计算，最终收率约为26.06％。

报道三、

在3‑颈圆底烧瓶中加入 5.4mL浓HCl(65mmol)。将溶液冷却至0℃并在搅拌下分批加入2‑氨基 ‑5‑氰基嘧啶(515mg，4.28mmol)至得到均匀溶液。然后将溶液冷却至 ‑15℃。将100mL滴液漏斗装备到烧瓶上，然后在搅拌下在20分钟内滴 加冷的NaNO2(592mg，8.6mmol)的5mL水溶液(温度保持在‑15至 ‑10℃)。将溶液继续搅拌1小时并将温度升至‑5℃。此时，将混合物用30％ NaOH溶液小心地中和至约pH 7，注意温度不要超过约0℃。将溶液用 EtOAc萃取(3x20ml)，用MgSO4干燥，过滤并蒸发得到黄色固体2-氯-5-氰基嘧啶(159mg， 21.3％的收率)。

报道四、

在室温和氩气下，向2-氨基嘧啶-5-甲腈(1.0g，8.33mmol)在CH3CN(15ml)中的搅拌着的溶液中添加氯化铜(II)(1.679g，12.5mmol)和亚硝酸叔丁基酯(1.288g，12.5mmol)。在氩气下将反应混合物置于预加热油浴(60℃)中。使反应混合物冷却至室温并添加20ml乙醚。过滤所得不溶物并浓缩滤液。将粗产物溶于少量DCM(约2ml)中并加载至40g ISCO硅胶柱上，经20分钟以0％至100％的EtOAc/己烷梯度洗脱。得到723mg(61％) 2-氯-5-氰基嘧啶，其为褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.90(s，2H)。

参考文献

[1] [中国发明] CN201911196983.X 一种2-氯-5-氰基嘧啶化合物制备方法

[2] [中国发明] CN201810986909.7 一种2-氯-5-氰基含氮六元杂环化合物的制备方法

[3] [中国发明,中国发明授权] CN200880012192.0 有机化合物及其用途

[4] [中国发明] CN200980136208.3 作为GPR119调节剂的吡啶酮和哒嗪酮类似物