噻酮促渗剂的应用

背景及概述^【1】

随着人们生活质量的日益提高，身体健康和环境保护工作已成为全社会关注的焦点。一种高效无毒新促渗剂的诞生对解决上述问题可以发挥重要作用。20世纪70年代流行的促渗剂是二甲亚砜，但它存在着使用浓度大、刺激性强并伴有较强烈的异味等缺陷。此后，人们开始寻求合成新型促渗剂的方法。20世纪70年代初，美国人合成了一种新的促渗剂氮酮(AZONE，它具有有效浓度低、无异味和刺激性小等优点，因此引起医药、农药等领域科学家的关注。1986-1988年美国药学科学学术年会就有200多篇关于促渗剂应用方面的报告。20世纪90年代北京师范大学应用化学研究所科技人员又研制成功一种新型高效无毒促渗剂噻酮。

噻酮药检试验^【1】

1.噻酮对小果碱的促渗效果试验.

小果碱是内服药黄连素药片的有效成分。用氖标记小果碱(³H-小果碱药液)为空白对照;用³H-小果碱药液加氮酮药液为不同促渗剂的对照;试验动物是脱毛小鼠。

噻酮对小果碱的促渗测试结果如表1所示。

试验结果显示，氮酮对³H一小果碱的促渗作用，使药物的生物利用度提高3. 86倍;噻酮对³H-小檗碱的促渗作用，使药物的生物利用度提高11. 56倍。两者比较结果表明，噻酮对小果碱的促渗作用是氮酮的2. 99倍。

2.噻酮对环吡酮胺的促渗效果试验

环吡酮胺是治疗脚气的外用药膏“环利”的有效成分。用与上述试验同样的方法做试验，噻酮对环吡酮胺的促渗试验结果见表2。

试验结果显示,氮酮对³H-小檗碱的促渗作用,使药物的生物利用度提高3.86倍;噻酮对³H-小檗碱的促渗作用,使药物的生物利用度提高11.56倍。两者比较结果表明,噻酮对小檗碱的促渗作用是氮酮的2.99倍。

3.噻酮对氯氰菊酯的促渗效果试验

农药氯氰菊酯是当前防治棉铃虫常用的杀虫剂。试验用清水做空白对照,分别对单独药液和加入相等浓度的氮酮和噻酮的药液进行杀虫效果试验。噻酮对氯氰菊酯的促渗效果如表3所示。

由表3可以看出,两种促渗剂对氯氰菊酯均有增效作用,比较“C”、“E”和“D”、“F”,说明加入相同浓度的两种促渗剂的增效作用不一样,噻酮优于氮酮。加1%噻酮比加入1.5%氮酮的增效作用还高一些。

噻酮的促渗机理^【1】

噻酮的促渗机理试验显示,当噻酮与红细胞膜作用以后,膜结合水的功能下降,从而使烃链间的作用明显下降,因此降低了类脂分子的刚性,增大了膜的流动性,使膜易破损,通透性增强。由于皮肤脂质层细胞间隙的双分子层与红细胞膜脂质双分子层相似,噻酮在试验中出现了使红细胞膜破损溶血的现象。试验表明噻酮与氮酮的促渗机理相似,药物在促渗剂作用下实现透皮吸收的过程。药物首先透入表皮角质层,然后再进入真皮组织,进一步再到皮下脂肪的毛细血管,由毛细血管吸收进入血液循环。如果外用药不加促渗剂,难以克服皮肤的屏障功能,实现治疗作用。如今有了促渗剂,约2/3的药物可以实现透皮吸收给药。

噻酮促渗剂的应用^【1】

1、在医药方面的应用

用同一种药物治病,由于给药的途径不同,其疗效和治疗周期以及药费开支也不一样。因为许多药物有毒副作用,口服药在代谢过程中首先对肝脏有毒副作用,其次对肾等其他内脏也有毒副作用,某些药物对胃有刺激作用,使胃病患者难以用药。此外,药理作用无论是口服或注射方式用药,给药后体内的血药浓度均波动较大,难以维持稳定的治疗效果。如果选择透皮给药,就可以实现维持在长期稳定的血药浓度下进行治疗。

透皮给药的优点归纳如下:①能长时间维持稳定的血药浓度,避免药物对肝脏等内脏的毒副作用;②避免药物对胃的刺激作用,消除或缩小由于个体代谢功能的差异影响治疗效果;③可以提高药物的生物利用度而缩短治疗时间,节省医药费;④治疗方便,可以随时给药,也可随时中断治疗。

促渗剂在应用领域中要求最严格的是医药领域,对于理想的医用促渗剂必须具备以下条件:首先,要求急性毒性试验证明无毒;其次,对完整及破损皮肤均无刺激性和过敏性反应;第三,促渗效果好,而且对疏水型和亲水型药物均有促渗作用;第四,化学性质稳定;第五,起效快,使血药浓度迅速达到峰值,并能长时间维持稳定的血药浓度;第六,本身在体内无药理作用,并能在完成促渗作用后迅速排出体外。

噻酮经过各项试验取得较满意的结果后,又进行了初步的临床试验。选择了7个不加促渗剂单独用药治疗效果不明显的病种(皮炎、手足癣、股癣、湿疹、痤疮、多发性毛节炎),改为加入1%噻酮混入药剂,药物共有5种剂型(膏剂、霜剂、乳剂、水溶液和贴膏),试验结果显示,75名病例均不同程度地提高了疗效。其中以醋酸去炎松软膏治疗湿疹的效果最明显,用药后第二天就明显见效,而且治愈后的皮肤与正常皮肤一样。但需注意的是在制剂中不能混入凡士林等石油产品,否则会使促渗剂的促渗效果降低甚至完全失去。

以上试验结果表明,噻酮属于较理想的医用促渗剂。药物中加入了促渗剂须重申报药号,审批后即诞生一种新药。一个高效无毒促渗剂的诞生,必将会出现一批新药。

3、在化妆品和保健品方面的应用

日用化妆品(如防晒霜、祛癍霜、除皱膏以及生发灵)还有贴在人体一定穴位上的保健品等,均含有各种有效成分,然而只有克服了皮肤的屏障作用,才能使这些有效成分产生更好的预期效果,用理想的促渗剂就能如愿以偿地达到目的。对于面部和头部的皮肤更需要慎重地对待,此领域人们消费额也较大。此外,牛、马、羊、猪、猫、狗等家畜和宠物等都会生病,也需要治病,因此,畜牧业和宠物领域也需要使用促渗剂提高兽药的疗效。

3、在农业、林业和所有植物保护工作方面的应用

植物的茁壮成长,需要进行人工保护,这就必然要使用杀虫剂、除草剂、抗病药剂等多种农药。由试验结果和用户反馈回来的信息显示,只要加入适量噻酮的农药,均有明显的增效作用。与医药一样,加入噻酮的农药,在报经有关部门审批后,就可以成为一种新农药。我国是一个农业大国,也是农药生产大国,农林资源十分丰富,无论是治病救人的中草药、供人欣赏的花草,还是人类吃饭穿衣离不开的瓜果蔬菜、油料作物、棉花、茶叶,都需要用农药防治病虫害。因此,噻酮促渗剂在农业、林业和所有植物保护领域具有巨大的使用市场。噻酮促渗剂对各类农药起增效作用,保证各种植物茁壮生长,提高农作物产量;还大幅度降低农药用量,降低用药成本,减少农药对环境的污染。

4、促渗剂在工业方面的应用

据文献报道,促渗剂在制革工业方面可以作为皮革柔软剂;在纺织印染工业方面,它可以使染料进入纺织品纤维,提高印染质量。总之,促渗剂的应用范围很广,销售量也很大,而噻酮的促渗效果比氮酮高出近3倍,具有广阔的开发应用前景。

制备^【2】

1、超声波辐射法

超声波辐射在化学分析特别是有机合成反应分析中已得到广泛应用和发展, 它的研究范围涉及到各种化学反应, 如: 取代、加成、氧化、还原、成环、开环、聚合、缩合及烷基化等。将超声波辐射应用到 N-烷基化反应中, 可以代替传统的搅拌加热等实验手段, 室温下就能促进反应进行, 并显著缩短反应时间, 提高反应产率。

袁晓燕等以二甲基甲酰胺( DMF) 为溶剂, 室温下用超声波辐射糖精钠与氯化苄反应 2 h, 由于超声波的辐射作用和氯化苄的高活性, 产率高达 98.9%。在超声波辐射糖精钠 N-烷基化反应中, 由于正丁基的反应活性相对较弱,所以辐射时间还应延长。并且在超声波辐射作用下, 乙腈、甲苯等有机溶剂并不是理想溶剂,这主要是因为在超声波作用下, 溶剂的沸点低则同一温度下的蒸气压高, 会导致化学效应较弱。这也是为何 DMF 效果较好的原因。

在超声波辐射有机合成反应中, 加入相转移催化剂协同进行反应, 对反应的有效进行十分有利。在传统加热回流方式中对糖精钠进行 N- 烷基化反应, 聚乙二醇的催化活性优于季铵盐, 但在超声波辐射作用下, 季铵盐的催化活性优于聚乙二醇, 并且季铵盐分子中含有长链烷基的催化活性优于含有短链烷基的。超声波辐射促进反应的主要原理是在超声波作用下液体内产生无数微小空腔, 其空腔内外压力差极为悬殊, 使之迅速塌陷或破裂, 产生极大的冲击力, 即空化作用, 而不同催化剂对液体的表面张力降低的程度不同。因此, 固液的表面张力大小对空化作用有一定影响。

与超声波加相转移催化剂协同反应相比, 将超声波应用于无机固体碱催化剂进行协同合成噻酮反应中, 其作用机理有所不同, 但其均能达到提高产率的效果。马晨等将超声波应用于 KF/Al₂O₃催化糖精钠烷基化反应中, 取得了明显的实验效果。在其他反应条件相同的情况下, 反应时间从 8~30 h 缩短到 0.5~2 h, 而且得到单一的 N- 烷基化产物。这主要是因为当固/液相界面受到强烈的超声波作用时, 会出现不对称塌陷, 由此产生一股冲击固体表面的微射流, 使固体表面发生剥离, 从而活化了固体反应物及固体催化剂使其有效发挥作用。

2、微波辐射法

1986年 R.N.Gedye 等报道了利用微波辐射技术促进一些有机反应的研究, 在其后几年内, 微波辐射技术在有机合成反应中的研究已得到了迅速的发展。与传统加热回流方式相比, 微波辐射技术可把反应速率提高几倍到几千倍。微波辐射有机合成反应根据有机反应的存在状态可

分为微波辐射有机合成液相反应和微波辐射有机干反应两种。在微波辐射有机液相反应中, 由于液态溶剂存在,微波辐射能使溶剂在极短时间内达到很高的温度而汽化,形成高压, 极易发生爆炸, 而限制了微波辐射在有机液相反应中的应用。然而在有机干反应中, 微波辐射可大大发挥其优点。干反应是指以无机固体为介质的无溶剂反应。因为无机载体不阻碍微波能量的传导, 使吸附其表面的有机反应物充分吸收微波能量后被活化, 反应效率大大提高。钟爱国等在微波场下用固体碱催化剂干态催化糖精钠的烷基化反应, 在微波功率 600 W, 辐射时间为 420 s的条件下, 收率达 83.6%, 提高了反应效率。微波辐射反应中微波辐射的功率是影响反应的重要因素。功率大, 反应速度加快, 产率可以不断提高; 同时辐射时间增加, 产率也会有较大提高。传统方法中短时间低温加热反应, 产物中动力学产物居多, 与之对应, 微波场功率低, 辐射时间短同样会得到较多的动力学产物, 不利于反应。但是功率过高或是辐射时间过长易造成体系挥发或碳化, 使产率降低。微波辐射克服了传统方法中固体碱催化剂条件较为苛刻、相转移催化剂较为昂贵、反应时间较长等问题, 加速了反应速率, 大大缩短了反应时间。这就使得其在有机干反应中有较好的应用前景。

主要参考文献

[1]熊丽曾.新型促渗剂噻酮[J].精细与专用化学品,2004(21):9-11.

[2]李红,叶志文.新型促渗剂噻酮的合成进展[J].江苏化工,2006(28):15-18.