紫苏霉素的作用

背景及概述^[1][2]

硫酸西索米星( sisomicin sulfate) 为氨基糖苷类抗生素，抗菌谱与庆大霉素相似，也是奈替米星的合成用母体，1970 年首先由美国先令公司报道关于硫酸西索米星的研究。国产硫酸西索米星由福建省微生物研究所于 1982 年首次从云南土壤中分离得到西索米星产生菌，经过几年的菌种育选，发酵和提炼工艺研制而成。

硫酸西索米星注射液为硫酸西索米星的灭菌水溶液，该制剂目前国内在生产的企业有 3 家，现行标准为《中国药典》 2015 年版二部，采用高效液相色谱- ( HPLC-ELSD) 测定有关物质，采用 HPLC-UV 法测定含量，国外药典收载硫酸西索米星注射液的只有《美国药典》 ( USP) ，该标准未对有关物质进行控
制，含量测定采用抗生素微生物检定法。氨基糖苷类抗生素是继青霉素之后发现较早的一类抗生素。

西索米星(sisomicin，简称 SISO)是小单孢菌生物合成的一种氨基糖苷类抗生素，不但能直接用于生产西索米星针剂，而 且是半合成抗生素奈替米星(Netilmicin)的原料。西索米星和奈替米星均列入中国国家基本 药物名录，对大多数革兰氏阳性菌和阴性菌有很强的抗菌作用。

西索米星具有抗菌谱广、疗效好、性质稳定和生产工艺简单等优势，对许多致病菌有抗生素后效应的特点，广泛应用于临床治疗败血症、细菌性心内膜炎、严重的呼吸道感染、肾 及尿路感染、皮肤组织和软组织感染、烧伤及手术周围性细菌感染等，在市场上占有相当的份额，中国生产的西索米星原料药约占世界产量的80％。因此，研究西索米星的制备方法具 有一定的指导意义和广阔的市场前景。

结构^[2]

西索米星分子中含有4个氨基和1个甲氨基，在水溶液中存在5级离解平衡。因此，西索米星在不同pH值的水溶液体系中能以不同的电化学状态存在，不同价态离子呈现多级解离 平衡状态，随着溶液地pH值由高到低而出现逐级解离。

当pH＝9.7时，西索米星99％以上是 以0价形式存在；pH＝8.0时，0价降为61.3％，而+1价升至33.2％，并开始有5％的西索米 星处于+2价；pH值为7.2～7.4时，约75％的西索米星是以+1和+2价的形式存在；pH值 6.6～6.8时，则+2和+3价形式占75％以上，并有5％～10％的+4价；pH＝4.6时，有96.2％ 的西索米星是以+4价形式存在，其余的均为+3价。

适应症^[3]

 临床用于治疗烧伤感染细菌性肠炎、痢疾及敏感细菌感染引起的炎症等。

规格^[3]

盐酸盐注射液：lmL∶50mg;2mL∶l00mg。pH(5mg/mL)：奈替米星(硫酸盐)

用法用量^[3]

一日3～6mg/kg，分2～3 次肌注或静滴。不可静注。肌注：直接抽取药液做深部肌注;静滴：每次剂量加入50～200mL 的0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖液。静滴：0.5～1h。

药理作用^[3]

对各种肠杆菌科细菌如大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属、肠杆菌属、沙门菌属、志贺菌属、沙雷菌属、铜绿假单胞菌及甲氧西林敏感葡萄球菌均有良好作用。主要适用于敏感G-杆菌所致的重症感染。

药代动力学^[4]

本品可从肌注部位迅速吸收，在0.5-1小时内达血峰浓度，血清半衰期约为2~2.5小时，肾功能正常者一次静脉给药硫酸西索米星1mg/kg后血高峰浓度为7.4μg/ml，血清半衰期2小时左右。肾功能减退者则半衰期相应延长。药物能分布到机体的大多数组织中，但脑脊液内浓度很低，通过肾小球滤过排泄，注射后24小时内经尿排泄的药物约为75%。与其他氨基糖甙类相仿，西索米星可在肾脏中积聚，血液透析后药浓度可减低50%。

不良反应^[4]

1、常见听力减退、耳鸣或耳部饱满感（耳毒性）、血尿、蛋白尿、管形尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴（肾毒性）、步履不稳、眩晕（耳毒性，影响前庭）、恶心或呕吐（耳毒性，影响前庭，肾毒性）。

2、少见视力减退（视神经炎）、呼吸困难、嗜睡、极度软弱无力（神经肌肉阻滞）、皮疹等过敏反应、血象变化、肝功能改变、消化道反应和注射部位疼痛、硬结、静脉炎等。

3、极少见过敏性休克。

注意事项^[4]

​1、肾功能不全、肝功能异常、前庭功能或听力减退、失水、重症肌无力或帕金森病者及老年患者慎用。

2、用药时间一般不宜超过10日，若必须继续用药时，应对听觉器官和肾功能进行严密监测。

3、交叉过敏，对一种氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素过敏的患者，可能对本品过敏。

4、有条件时在疗程中应监测血药浓度（本品血药峰浓度超过10mg/L，谷浓度超过2mg/L时易出现毒性反应），并据此调整剂量，不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐消除率调整剂量，尤其对肾功能减退者、早产儿、新生儿、婴幼儿或老年人、休克、心力衰竭、腹水或严重失水等患者。

5、本品不能静脉注射，以免产生神经肌肉阻滞和呼吸抑制作用。

6、长期应用本品可能导致耐药菌过度生长。

7、应给患者补充足够的水分，以减少肾小管损害。

药物相互作用^[4]​

1、本品与其他氨基糖苷类同用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性，肾毒性以及神经肌肉阻滞作用。可能发生听力减退，停药后仍可能进展至耳聋：听力损害可能恢复或呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸麻痹（呼吸暂停），用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞作用恢复。

2、本品与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹（呼吸暂停）。与代血浆类药如右旋糖酐、海藻酸钠，利尿药如依他尼酸、呋塞米及卷曲霉素、顺铂、万古霉素等合用，或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性与肾毒性，可能发生听力损害，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能恢复或呈永久性。

3、本品与头孢噻吩局部或全身合用可能增加肾毒性.

4、本品与多粘菌素类合用，或先后连续局部或全身应用，因可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸麻痹（呼吸暂停）。

5、本品不宜与其他肾毒性或耳毒性药物合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性。

6、本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩钠、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠和四环素等（以上均为注射液）联合应用，因可发生配伍禁忌。

7、本品与β内酰胺类（头孢菌素类或青霉素类）合用常可获得协同作用。

8、本品与β内酰胺类（头孢菌素类或青霉素类）混合可导致相互失活，需联合应用时必须分瓶滴注。

制备^[1][2]

采用大孔吸附树脂分离纯化西索米星的方法，其主要步骤为：含有西索米星的溶 液，在pH值7.8～10.0条件下，用大孔吸附树脂吸附至饱和，先用不少于2倍树脂量(V/V) 的水洗去未被吸附的残留液和吸附力较弱的杂质，再用3～8倍树脂量(V/V)的30～60％的 亲水性有机溶剂水溶液，以1～3倍树脂量/小时的流速(V/V)洗脱西索米星组分，洗脱液在 -0.06～-0.09MPa、50～70℃条件下，经减压回收溶剂、真空浓缩、干燥成西索米星粗品。

主要参考资料

[1] 黄春青, 韩春霞, 李鸿迪, 等. 硫酸西索米星注射液有关物质分析方法的比较[J]. 中国药学杂志, 2017, 52(20): 1780-1785.

[2] 陈剑锋;陈浩CN200610135207.5 一种采用大孔吸附树脂分离纯化西索米星的方法 20061101

[3]400种注射剂安全应用与配伍

[4] 硫酸西索米星注射液说明书