阿扑西林的作用与用途

背景及概述^【1】

Aspoxicillin是氨基酸衍生的β-内酰胺类半合成青霉素，为白色结晶或结晶性粉末，难溶于水与甲醇，几乎不溶于乙醇、乙醚，易溶于N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，水溶液的pH值为4.0~6.0。其对细菌细胞壁的合成有抑制作用，是目前上市的β-内酰胺类抗生素中药效的抗感染药物之一。本品对革兰阳性菌的葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌、肺炎球菌有强的抗菌力，对革兰阴性菌的大肠埃希菌、流感杆菌有显著的抗菌力，对厌氧菌的拟杆属有抗菌力。尤其是与庆大霉素合用可达强的协同效应。阿扑西林对青霉素结合蛋白(PBPs)3有很高的亲和力，同时优先抑制PBP1b，对流感嗜血杆菌有很强的活性。阿扑西林(1)最先由日本沢井製薬株式会社公司于1987年8月开发上市，在我国至今还没有该药品的注册信息，日本也是唯一工业化生产该药品的国家，其他国家所使用的阿扑西林均来源于进口。

药理作用^【2】

1．本品破坏细菌细胞壁的合成，对革兰阳性菌中的葡萄球菌属，链球菌属，粪链球菌，肺炎球菌属；革兰阴性菌中的大肠杆菌，流感杆菌等均有显著的抗菡活性。对厌氧菌、拟杆菌属也有抗菌作用

2．本品口服无效，采用静注或滴注后体内分布广。T1／2为90—120rain，绝大部分以原形从尿中排泄适应证敏感菌所致败血症、心内膜炎、腹膜炎、外伤、术后感染、呼吸道、胆系、五官科感染。

作用与用途^【3】

阿扑西林为氨基酸型半合成青霉素。对革兰阴性球菌及多数阴性杆菌有较强的作用。如大肠埃希菌、流感杆菌及厌氧拟杆菌等。对革兰阳性菌也有较强的活性。如葡萄球菌、链球菌、粪链球菌、肺炎球菌等。临床用于敏感菌所致的呼吸道感染、菌血症、心内膜炎、胆管感染、腹膜炎、妇科感染及口腔感染等。

适应症^【4】

葡萄球菌属、链球菌属、肠球菌、肺炎球菌、拟杆菌、流感杆菌中对阿扑西林敏感菌株引起的感染：败血症、感染性心内膜炎、外伤及手术创伤等表面性感染、咽喉炎、急性支气管炎、慢性支气管炎、扁桃体炎、肺炎、肺化脓症、支气管扩张症(感染时)；慢性呼吸器官疾病的二次感染、胆囊炎、胆管炎、腹膜炎、腭炎、中耳炎、副鼻脑炎。

用法与用量

静注或静滴：成人每日2g～4g每日40mg／kg～80mg／kg，分2次～4次给药。重症时成人可增至每日8g，小儿每日160mg/kg，静滴。

抗菌作用

本品抗菌谱广，除了耐青霉素金葡菌和肠球菌外，对其他革兰阴性球菌和多数革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性，对类杆菌属也有抗菌活性。少数肺炎杆菌、铜绿假单胞菌和摩根菌对本品不敏感。    ·

药物动力学^【3】 

健康成人静注的半衰期，1g剂量时为1．58小时，2g剂量时为1．28小时。血清蛋白结合率8.4g。  大部分以原形随尿排泄。静注或静滴不同剂量后8小时内尿中排泄率59—88g6。向痰、胸水、表皮组织、腹水、胆汁、耳溢液、上颌窦粘膜、口腔组织、脐带血、羊水等各种体液组织移行。向乳汁移行量低。肾功能不全者，血药浓度上升，半衰期延长，尿中排泄率降低。

不良反应^【6】

2 304例中，总发生率1．95％。过敏反应：可见皮疹、荨麻疹、发热等，罕见休克；血液系统反应：偶见嗜酸粒细胞增多、红细胞、粒细胞及血小板减少、贫血等；其他：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、口炎、念珠菌病等。对本品有一过性休克和传染性单核细胞增多症患者禁用。对青霉素及头孢烯类药物有过敏史的患者、严重肾功能不全者、有出血因素的患者慎用。

注意事项

1.禁用于对本品有休克史的患者、传染性单核细胞增多症患者。

2．慎用于对青霉素类、头孢烯类药物有过敏史的患者，本人或双亲、兄弟有易发生支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等变态反应的体质的患者，严重肾功能不全的患者，老年人，全身状态差的患者(可能发生维生素K缺乏症)

3．对孕妇用药的安全性尚未确立。

4．为防止休克等反应，应仔细问诊。

制备^【7】

阿扑西林合成方法主要有两类： 一类是以青霉素母体 6-APA （6- 氨基青霉烷酸） 作为主要原料合成；另一类是以阿莫西林（ Amoxicillin ）为主要原料合成。报以 D- 对羟基苯甘氨酸与中间体B（中间体B以N- 甲基天门冬酰胺盐酸盐和邻硝基苯磺酰氯反应， 然后再与 N- 羟基丁二酰亚胺缩合合成）发生取代反应， 再与 6-APA 缩合，最后用硫代苯甲酰胺脱去氨基保护基得阿扑西林。此类方法的缺点是用到了氢化步骤，在工业化生产上， 这是比较危险的。文献报道了以 D- 天门冬氨酸为原料， 经酯化、甲胺化、邻硝基苯磺酰氯保护制成混酐，再与羟基苄青霉素三乙胺盐反应，水解脱保护合成阿扑西林。此方法缺点是邻硝基苯磺酰氯价格昂贵且不稳定。以 N- 天门冬氨酸为原料，经甲酯化、甲胺化、乙酰乙酸乙酯保护氨基、与特戊酰氯形成混酐、 与阿莫西林缩合、脱保护得到目标产物阿扑西林。 此方法用特戊酰氯形成混酐时，反应温度较低。以 N- 天门冬氨酸为原料，经过甲酯化、甲胺化、乙酰乙酸乙酯保护氨基，与氯甲酸酯制成混酐后，再与羟氨苄青霉素反应，水解脱保护制得阿扑西林。

合成路线：

参考文献

[1]张峥,王垠辉,马红梅,徐红贵,吴坚,陆群.阿扑西林合成新工艺研究[J].中国抗生素杂志,2012,37(10):770-772.

[2]郭小梅主编,临床新药手册  （第三版）,湖北科学技术出版社,2007.11,第4页

[3]焦万田，侯连兵,新编实用医师药物手册,金盾出版社,2010,第18页

[4]江一帆,世界最新药物手册,中国医药科技出版社,1994年06月第1版,第1页

[5]国家医药管理局医药工业情报中心站,世界药物指南,上海医科大学出版社,1990年01月第1版,第164页

[6]周文  周序斌  韩文修主编,最新药物手册  （第二版）,山东科学技术出版社,2005年01月第2版,第9页

[7]张峥,王垠辉,马红梅,徐红贵,吴坚,陆群.阿扑西林合成新工艺研究[J].中国抗生素杂志,2012,37(10):770-772.