坎地沙坦说明书

背景及概述^[1][2]

坎地西坦(Candesartan)，是坎地西坦酯的前药，化学名为：(±)-1H-苯并咪唑-7-羧酸-2-乙氧基-1-｛[2'-(1H-四氮唑-5-基)-[1,1'-联苯基]-4-基]甲基｝-1-(环己氧基羰基)乙酯，是继血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)之后迅速发展起来的新一类作用于肾素-血管紧张素系统(RAS)的药物。因其可选择性阻断循环系统和组织中血管紧张素Ⅱ受体，具有更好的降压效果和较少的不良反应，是一种具有良好前景的抗高血压药。

制备^[1]

以3-硝基-2-酰基叠氮苯甲酸甲酯为原料，先合成无取代的苯并咪唑化合物，再与四氮唑化合物缩合得到目标化合物。

药理作用^[2]

​坎地沙坦酯在体内迅速被水解成活性代谢物坎地沙坦。坎地沙坦为血管紧张素ⅡAT1受体拮抗剂，通过与血管平滑肌AT1受体结合而拮抗血管紧张素Ⅱ的血管收缩作用，从而降低末梢血管阻力。另有认为：坎地沙坦可通过抑制肾上腺分泌醛固酮而发挥一定的降压作用。在高血压患者进行的试验显示：患者多次服用本品可致血浆肾素活性、血管紧张素Ⅰ浓度及血管紧张素Ⅱ浓度升高；本品2～8mg每日1次连续用药，可使收缩压、舒张压下降，左室心肌重量、末梢血管阻力减少，而对心排出量、射血分数、肾血管阻力、肾血流量、肾小球滤过率无明显影响；对有脑血管障碍的原发性高血压患者，对脑血流量无影响。

药代动力学^[2]

1.血药浓度

对原发性高血压患者8例(38～68岁)，1日1次，4mg早饭后首次服药，然后，停药1天，再连续7天反复服药时，血液中均检出活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物M-II，但几乎未检出原形药物。天（初次服药后）及第9天（7天反复服药后）坎地沙坦的血药浓度如下图所示。服药4～6小时达峰值后，缓慢下降。 对老年原发性高血压患者（65～70岁）6例，1日1次，4mg早饭后首次服药，然后停药1天，再连续7天反复服药时，血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。另外，伴有肾功能障碍（血清肌酐0.6～3.6mg/dl）的高血压患者18例以及伴有肝功能障碍（ICGR15：15.0～28.0%）的高血压患者8例，1日1次，同样服用4mg时，其血药浓度与原发性高血压患者几乎看不到差异。

2.尿中排泄率

对原发性高血压患者(38 ～68 岁)8 例，老年原发性高血压患者(65～70岁) 6例，伴有肾功能障碍的高血压患者18例，伴有肝功能障碍的高血压患者8例，1日1次，4mg早饭后首次服药，停药1天后，再连续7天反复给药时，在尿中均未检出原形药物，活性代谢物坎地沙坦以及非活性代谢物M-II被排出。在服药至24小时的尿中坎地沙坦以及M-II的总排泄率在原发性高血压患者为11～12%，老年原发性高血压患者为11～12%，伴有肝功能障碍的患者约为10～11%，三者之间几乎看不到差异。伴有肾功能障碍的高血压患者的尿中排泄率：血清肌酐大于3.0mg/dl的患者，天为1.1%，第9天为1.8%，血清肌酐小于1.5mg/dl的肾功能正常者，天为6.8%，第9天为9.3%。

从以上反复给药时的血药浓度、尿中排泄度来看，可认为原发性高血压患者、老年原发性高血压患者、伴有肝功能障碍的高血压患者以及伴有肾功能障碍的高血压患者都未见药物蓄积性。

临床应用和适应症^[2]

原发性高血压。

用法用量^[2]

口服，一般成人1日1次，4～8mg坎地沙坦酯，必要时可增加剂量至12mg。

不良反应^[2]

至在日本获得批准时为止的调查：928例中有226例（24.4%），出现了包括临床化验值异常在内的不良反应。以下不良反应是根据上述调查确认的：

（1）严重不良反应

1）血管性水肿：有时出现面部、口唇、舌、咽、喉头等水肿为症状的血管性水肿（发生率不明），应进行仔细的观察，见到异常时，停止用药，并进行适当处理。

2）肝功能恶化：据报告，在合并慢性肝炎的病例中，有时出现肝功能恶化（GPT值升高等）（0.1%～5%）。

（2）其它的副作用（0.1%～5%）

注意事项^[2]

1、慎重用药（下列患者应慎重用药）

(1) 有药物过敏史的患者。

(2) 有肝功能障碍的患者（有可能使肝功能恶化。并且，据推测活性代谢物坎地沙坦的清除率降低，因此应从小剂量开始服用，慎重用药）（参照【药代动力学】项）。

(3) 有严重肾功能障碍的患者（由于过度降压，有可能使肾功能恶化，因此1日1次，从2 mg开始服用，慎重用药）。

(4) 有双侧肾动脉狭窄的患者（有可能使肾功能恶化）。

2、重要的基本注意事项

(1) 由于服用本制剂，有时会引起血压急剧下降，特别对下列患者服用时，应从小剂量开始，增加剂量时，应仔细观察患者的状况，缓慢进行。

a. 进行血液透析的患者。

b. 严格进行限盐疗法的患者。

c. 服用利尿降压药的患者（特别是最近开始服用利尿降压药的患者）。

(2) 因降压作用，有时出现头昏、蹒跚，故进行高空作业、驾驶车辆等操作时应注意。

(3) 手术前24小时停止服用。

(4) 药物交付时：PTP包装的药物应从PTP薄板中取出后服用（有报道因误服PTP薄板坚硬的锐角刺入食道粘膜，进而发生穿孔，并发纵隔炎等严重的合并症）。

主要参考资料

[1]张立光,沈亚楠,吴俊,潘田雨,王露,陈华.降血压药坎地沙坦的合成[J].当代化工,2016,45(12):2757-2758+2762.

[2]坎地沙坦酯片说明书