七种沙坦之坎地沙坦：有哪些特点？

目前临床上常用的沙坦类降压有：厄贝沙坦、氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、替米沙坦、奥美沙坦、阿利沙坦等七种。他们都属于血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)；在临床上应用广泛，他们的适应证包括：高血压、充血性心力衰竭(CHF)、动脉粥样硬化(As)、心肌梗死、左心室肥厚(LvH)、糖尿病肾病、代谢综合征等等。

一、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)发挥生理作用的共同机制：

血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(ARB) 是与血管紧张素转换酶抑制剂( ACEI) 一样也作用于肾一血管紧张素系统( RAS) 。

（一）体内血管紧张素Ⅱ的生理作用：

1、具有强烈的缩血管及促血管增生作用，升高血压；

2、促使动脉粥样硬化形成，促使肾上腺分泌醛固酮，增加水钠潴留，使血压升高；

3、加强心肌收缩，引起心室肥厚和重塑。

4、血管紧张素Ⅱ要发挥生理作用，必须与特异性受体——血管紧张素Ⅱ受体结合；

5、血管紧张素Ⅱ主要影响血压和肾功能，对高血压、心肌肥厚、心力衰竭、血管疾病、糖尿病、肾脏损害的形成均有缓慢的推动作用

（二）血管紧张素Ⅱ 受体（AR）

血管紧张素Ⅱ 受体有很多种，但主要的是 AT1和AT 2 两型

1、AT1受体：主要分布于心、血管、肾、肾上腺皮质和肺等器官组织；AT1受体激活时的生理效应：1）血管收缩；2） 肾上腺皮质分泌醛固酮和儿茶酚胺增加, 导致血容量增大, 血压升高；3）、AT1受体激活时有生长激素作用, 促进细胞增殖，促进心肌肥大, 血管增生及动脉粥样硬化等。

2、AT 2 受体：主要存在于脑、肾上腺髓质、子宫和卵巢、人胚胎组织等；AT 2 受体兴奋与 舒张血管 、人体生长发育和细胞凋亡有关, 部分拮抗 AT 1 受体的作用。

血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(ARB) 选择性与 AT 1 受体结合，阻断其缩血管作用, 使血管扩张, 血压下降；并抑制心血管细胞增殖、肥大。而血管紧张素Ⅱ 仍可与AT 2 受体结合, 发挥其舒张血管、促进细胞凋亡作用 等 。这些均有利于降低血压和保护心血管。血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(ARB)能高选择性地阻断AT1受体,阻断血管紧张素Ⅱ与AT1受体结合，同时间接的增加AT2受体的生理作用。

二、坎地沙坦酯

坎地沙坦酯是坎地沙坦的前体药，在经胃肠道吸收期间即迅速、完全地水解为坎地沙坦而发挥作用， 对 AT 1 受体具有高度选择性拮抗作用, 其作用特点

①强效降压：对 AT 1 受体的抑制作用和对血管紧张素Ⅱ所介导的血管收缩反应的抑制作用是 ARB 类药物中最强的 , 坎地沙坦与受体的结合与解离都比较缓慢，因此起效缓慢但作用强而持久；其解离率比缬沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦等其他血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂慢5倍以上，是沙坦类药物中对AT1受体亲合力最高和抗血压效力最强的药物，其应用剂量小，维持时间长，谷峰比值高(>80％)是目前沙坦类药物中作用最强的一种

②该药有50%左右的生物利用度，有良好的吸收利用率,用药后 3～ 4 h 达血药浓度峰值, 重复给药无蓄积现象

③长效:药物消除半衰期为 9h, 口服 8mg 坎地沙坦 24h 后尚保持 50%药理作用

④与食物无相互作用, 无论餐前、餐后服用都对代谢无影响

⑤此药主要是经肾、肝途径消除,不良反应少，利于患者耐受，轻中度肝、肾功能受损病人无需调整剂量。

研究发现坎地沙坦除了具有传统的血管紧张素 Ⅱ 受体拮抗剂(ARB)的适应证之外还具有多种药理作用和临床应用。

（一） 坎地沙坦的临床应用：

1　 降压作用

坎地沙坦对于轻中度高血压患者, 每日 1 次给药能使夜间和日间血压均降低, 基础血压越高, 降压幅度越大, 降压效应一般于用药后 3～ 6d, 且能够持续正常的血压节律变化 。其降压作用与剂量呈一定的量效关系。高剂量组降压效果尤为明显, 在 16mg和 32mg 剂量组, 其降压有效率分别为 54.0%和 64.0% 。

相关研究表明坎地沙坦不但对中年高血压病而且对高龄高血压患者同样有效, 并且降压不会导致脑部血流灌注的减少而引起高龄高血压病人的认知障碍, 相反可延缓老年人痴呆症的进展, 并降低非致死性脑卒中的发生率 。

还有研究表明坎地沙坦在良好控制血压的基础上, 能够改善原发性高血压患者的颈动脉重塑, 具体表现为颈动脉内膜一中层厚度( IMT) 增厚的速度减慢、颈动脉内径( ID) 增大、IMT/ID 比值改善, 可以改善高血压患者的冠脉血流储备(CFR) , 对心脏血管重构及心功能的改善方面有其优越性。

坎地沙坦不仅是安全可靠的降压药, 而且可以缩小脉压, 具有器官保护作用, 因为老年人大多为单纯收缩期高血压，脉压差普遍比较大，因此坎地沙坦可作为老年高血压一线用药 。其降压作用机制如上所述:为降低外周血管阻力；阻断肾小管对钠和水的重吸收及醛固酮的释放;降低中枢和外周交感神经系统的活性。

脉压：脉压与心血管疾病的关系已日益引起人们的关注。对于脉压的研究也越来越深入, 脉压增大是反映动脉弹性差的指标, 是心脑血管疾病发生和死亡的独立危险因子, 其预测作用甚至大于 SBP 和 DBP, 因此减少脉压具有重要的临床意义。

2　 改善心室重构

3　 具有对慢性心力衰竭的治疗作用及降低内皮素和心钠素水平，坎地沙坦是治疗 CHF 的有效药物

4　 对肾脏的保护作用

坎地沙坦能有效降低肾性高血压, 减少尿蛋白, 保护肾功能, 延缓肾功能的进展， 可作为首选和常规治疗药物 。

5　 对心肌梗死后缺血-再灌注心肌血液动力学的影响

研究结果表明, ARB 长期治疗可对 RAAS 系统产生持续的、预期的血流动力学、神经内分泌和临床症状的改善。坎地沙坦的有益作用在于能减少 AMI 后心肌间质胶原沉积, 并改善心肌血流灌注, 抑制 AMI 后心肌重量的增加 。

6　 对房颤的影响

有研究显示坎地沙坦联合胺碘酮对阵发性心房颤动的预防作用:1～ 3 个月的有效率为 77.4%;4～ 6 个月的有效率为75.5%;7～ 12 个月的有效率为 73.6%；

7　 预防偏头痛

有研究显示坎地沙坦对能偏头痛的预防和治疗都有效。

8　 抗肿瘤作用

 ACEI 和 AT 1 受体拮抗剂有可能成为潜在的抗肿瘤药物

血管生成、细胞生长和癌细胞侵袭是恶性肿瘤的 3 个新的治疗靶位。许多证据显示 ACEI 和 AT 1 受体拮抗剂可能是抗血管生成、抗细胞生长和抗癌细胞侵袭的潜在的新型抗肿瘤药。近期研究证明, 血管紧张素Ⅱ能够在体外或体内促进卵巢癌、宫颈癌和恶性胶质细胞瘤等恶性肿瘤细胞的生长, 并证实血管紧张素Ⅱ通过 AT 1 受体发挥促肿瘤生长作用。

AT 1 受体拮抗剂可减少放、化疗对患者产生的毒性, 使医生可以使用较高剂量并获得更高的治疗成功率 。临床观察发现, 坎地沙坦治疗激素抵抗的前列腺癌患者具有较好的疗效, 还可显著降低卵巢癌患者体内 VEGF 水平和腹水体积 。

9　 改善胰岛素抵抗及延缓 2型糖尿病视网膜病变进程

（二）坎地沙坦的用法用量

口服 ：通常剂量为一次 4 ～ 8m g，每日 1 次，必要时可增至 12m g，每日 1 次。对有严重肾功能障碍的患者，由于过度降压，有可能使肾功能恶化，应从小剂量每日2m g 开始服用，根据血压情况逐渐增加剂量。

（三）坎地沙坦的不良反应：

不良反应虽少，但依然会出现以下不良反应

1、心血管系统

可见体位性低血压、头晕或起立时头晕、蹒跚、心悸、心动过速，期前收缩、心房颤动，罕见心绞痛、心肌梗死。

2、中枢神经系统

可见头痛、头晕、失眠、嗜睡、口舌麻木、肢体麻木、感觉异常、焦虑、抑郁，过度降压可能引起晕厥和暂时性失去意识。

3、消化系统

可见恶心、呕吐、食欲缺乏、胃部不适、剑突下疼痛、腹泻、口腔炎、味觉异常，实验室检查可见谷丙转氨酶、谷草转氨酶及乳酸脱氢酶升高。

4、内分泌代谢系统

可见血钾、总胆固醇及尿酸升高，血清总蛋白减少、低钠血症。

5、血液系统

出现贫血、白细胞减少或增多、血小板计数降低。

6、泌尿生殖系统

可见尿素氮及肌酐升高，出现蛋白尿，罕见尿频及急性肾衰竭。

7、皮肤

可见湿疹、皮疹、荨麻疹、瘙痒、光过敏等，有时可出现以面部、口唇、舌、咽、喉头等水肿为症状的血管神经性水肿。

8、肌肉骨骼系统

可能会出现横纹肌溶解，表现为肌痛、虚弱、肌酸激酶(CK )增加，血中和尿中的肌球蛋白升高。

9、呼吸系统

可能会出现伴有发热、咳嗽、呼吸困难、胸部 X 线检查异常等表现的间质性肺炎。可见倦怠、乏力、发热、多汗、鼻出血、水肿。

（四）坎地沙坦的禁忌证：

1）对本品过敏者禁用；

2)严重肝功能不全或胆汁淤积者禁用;

3)妊娠或计划妊娠的妇女禁用。

（五）　以下患者慎用坎地沙坦：

1)中度肝功能不全者、严重肾功能不全者慎用

2)、有药物过敏史者、血管神经性水肿、高钾血症者、轻至中度肾上腺皮质激素过多症患者、使用其他血管扩张药者、外科手术需全身麻醉者、近期有肾脏移植手术史的患者慎用；

3）、双侧或单侧肾动脉狭窄患者、梗阻性肥厚型心肌病患者慎用

（六）、使用坎地沙坦的特别注意事项：

1）、用药期间应监测血电解质及肌酐，并注意监测血压。双侧或单侧肾动脉狭窄的患者，使用作用于肾素 - 血管紧张素系统的药物时，由于肾血流和滤过压的降低，可能使肾功能不全的危险性增加，因此除非治疗必需，否则应尽量避免使用；

2）、因为服用坎地沙坦可能会引起血压急剧下降，特别是血液透析患者、严格进行限盐疗法的患者和使用利尿降压药的患者，引起症状性低血压的风险更高。所以在初次给药前应先纠正低血容量并进行监护。在正在服药利尿者，应先停用利尿剂纠正低血容量后再开始使用

3）、推荐从小剂量开始给药。用药期间不宜进行高空作业或驾驶等。过量服用坎地沙坦可表现为症状性低血压和头晕。如出现症状性低血压，必须对症治疗，并观察重要生命体征。患者须置于脚高头低位仰卧，必要时注射 0．9％氯化钠注射液增加其血容量，如上述措施无效，可给予拟交感药。

坎地沙坦酯通过选择性、特异性地阻断血管紧张素II的ATl受体，不仅能降低血压，而且还具有多种独特的药理作用，在临床上得到广泛应用；一般具有较好的耐受性，但其不良反应也不容忽视，在临床使用中也需要小心观察、注意避免。